燃烧的大脑：我發瘋的那段日子——抗NMDA受体脑炎若干事
'Half of what we are going to teach you is wrong, and half of it is right. Our problem is that we don't know which half is which.'
01
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Brain On Fire Ana Scent - Brain On Fire
“似乎一个陌生人，从我的倒影中回眸”——这是苏珊娜·卡哈兰从罹患的“抗NMDA受体脑炎”中康复后，为数不多的记忆之一。
2012年，24岁的《纽约邮报》记者苏珊娜·卡哈兰在一本名为：《燃烧的大脑：我发疯的那段日子》/《Brain on Fire: My month of Madness》的回忆录中讲述了她与该疾病相处的故事。
Lancet Neurol 2013, 12: 337
原版和两个中文译版的封面
2009年3月，苏珊娜·卡哈兰（Susannah Cahalan）的工作和生活被突如其来的一场疾病彻底搅乱：初期表现为感觉异常，后来出现幻视，进而变得癫狂、错乱，她时常感觉自己的房间甚至身体，都被一只可怕的臭虫占领了，周遭事物变得陌生而扭曲，灵魂似乎从躯壳抽离。由于偏执的想法和情绪波动，她无法集中精神，工作表现不佳，且反复的诉说自己的人格改变，甚至坦诚地表达了自己对罹患精神病的怀疑。
'寒冷三月的一天，我步行去上班。天气晴朗，但感觉有些不对劲。天空太蓝了，有些刺眼，时代广场上斑斓闪烁的广告牌成了一种伤害，仿佛整个世界变得更加明亮，更清晰，更令人感到痛苦。
......
最近，像这样的日子越来越多。我开始感到身体左侧麻木，同侧手臂和腿开始刺痛......我怀疑自己身体或精神上出了问题，进而开始失眠。
然后，一个星期五，我崩溃了——我刚结束一次专访，开始写作，无缘无故，我开始歇斯底里地哭了起来......过了一会儿，我擦掉眼泪，跳过了办公室的大厅，兴奋到癫狂。
后来，在家里，我惊慌失措。我疯了吗？我有精神病吗？
我联系了神经科医生，他送我参加一系列测试，包括两次核磁共振检查。什么也没有发现。'也许是传染性单核细胞增多症'，他建议道：‘或病毒感染’。他答应进行更多的测试。
在此期间，我依偎在男朋友身边地观看了PBS台的节目'西班牙——再次在路上'。我记得我是多么不喜欢格温妮丝·帕特罗。然后，我开始磨牙，呻吟和咬住自己的舌头，直到我完全昏了过去。
这是我第一次癫痫发作，也是那个月我记住的最后一件事情。
......'
——苏珊娜·卡哈兰 《我离奇发疯的那个月》
https://nypost.com/2009/10/04/my-mysterious-lost-month-of-madness/
她的癫痫引起了神经科医生的注意。但神经科查体和脑部核磁共振检查正常，她的症状被医生归因于“聚会和酗酒”。
在家人的强烈劝说下，卡哈兰最终被送进了纽约大学兰贡医学中心的癫痫监测病房。在医院里，卡哈兰被证明是一个有精神病行为和妄想症的病人。她会详细描述她所经历的恐惧和激动，并试图逃离病房，向医生和家人大打出手。
因为常规检查结果均正常而精神症状显著，卡哈兰险些被当做精神分裂症转至精神病专科医院治疗。
左：苏珊娜·卡哈兰，右上：痫性发作时，右下：发病时MRI
https://nypost.com/2009/10/04/my-mysterious-lost-month-of-madness/
卡哈兰家人和恋人的不离不弃，主管医生Sabrina Khan的执着，使得苏海尔·纳贾尔医生（Souhei Najjar）加入了她的诊疗过程。这位来自叙利亚的神经病理学家，像朋友一样关心卡哈兰，推心置腹地与她交谈，仔细记录下她的症状和感受，并通过细致的查体，敏锐地怀疑卡哈兰可能罹患了抗NMDA受体脑炎——两年前刚刚被确认的一种自身免疫性脑炎。
苏海尔·纳贾尔
他把卡哈兰的标本送到了宾夕法尼亚大学医学院的约瑟夫·达尔茂（Josep Dalmau）教授的实验室，从而获得了确诊。
约瑟夫·达尔茂
抗NMDA受体脑炎，在所有神经系统疾病中，属于那种有特效措施、预后良好的 可治性疾病 。
卡哈兰是全世界第217位确诊抗NMDA受体脑炎的患者。在接受免疫治疗后，她的病情缓慢但稳步的改善。
康复后，卡哈兰对自己的病情几乎不记得了。她采访了家庭成员、朋友、护士和医生，查阅了医疗记录，并观看了她在癫痫病房期间拍摄的录像。她读了父亲写的日记和她自己患病期间所写的语无伦次的文章。最终，她用自己当记者的职业技能，重建了自己患病过程。她还通过采访该领域的学术领袖，包括达尔茂教授，尽可能多地了解了抗NMDA受体脑炎和其他相关疾病。
作为纽约邮报的记者，卡哈兰在痊愈后应邀撰写了一篇名为《我离奇发疯的那个月》(My Mysterious Lost Month of Madness )的报导，并获得了2009年「志留纪奖杰出报导奖」。
2012年，在原报导的基础上，苏珊娜·卡哈兰撰写出版了自传《燃烧的大脑：我发疯的那段日子》/《Brain on Fire: My month of Madness》，获美国2012年「美好人生书奖」，且荣登《纽约时报》自传类畅销书榜第一名。
“她的经历登上众多国际医学、科学刊物，她也以促进全球对这类型疾病的了解为终身职志，经常应邀分享罹病、治愈的经过，乃至于后来对此疾病的相关了解” 。（“”号内文字引自豆瓣网 https://book.douban.com/subject/26602744/）
苏珊娜·卡哈兰为“抗NMDA受体脑炎”的在民众认知中的普及做出了显著的贡献，2017年8月27日纽约邮报对此进行了报道（《一个邮报记者是如何改变医学史进程的？》。
2016年，苏珊娜·卡哈兰的故事被搬上大荧幕。电影的情节简单，但剧本、演绎相当出色。没有经历的观众可能体会不到这部电影的优秀之处，但建议患者及家属看看：你们会看到自己；也建议神经科医生们看看，你会觉得这部电影就似一个谜题，会不自觉地陷入对答案的探究之中。影片中，医生观看的脑电图视频录像为卡哈兰本人的真实录像，这一点是笔者自己发现的
。另外，为避免误导，需要提醒一下，卡哈兰接受了脑活检，但对于自身免疫性脑炎而言，如今并不需要这种侵入性的检查。
作为卡哈兰的救命恩人，绰号“豪斯医生”的苏赫尔·纳贾尔本人在电影的结尾也露了一脸，而且，做了一个大大的广告：他开设了世界上第一家专门治疗自身免疫性脑部疾病的诊所。
遗憾的是，电影中并没有提到约瑟夫·达尔茂教授。
02
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Enchantment Chris Spheeris - Best of Chris Spheeris 1990-2000
什么是“抗 NMDA受体 脑炎”？
（截图一张，纪念《Matrix》上映20周年，
）
要回答这个问题，我们还得从NMDA说起。
【知识回顾】负责在神经细胞之间信号传递的物质叫做“神经递质”，包括：乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺等。其中谷氨酸是最重要的 兴奋性神经递质。
神经递质必须与受体结合才能发挥作用。受体主要位于突触后膜，负责将信号传递到下一级神经细胞内。受体是根据其结合的神经递质而命名的，能够结合谷氨酸分子，继而传递信号，引起效应的叫做谷氨酸受体。
NMDA的全称是：N-甲基-D-天冬氨酸，是一种水溶性的人工合成物质，生物体内并不存在。NMDA与谷氨酸具有相似的空间结构，可以激活一种特定的离子型谷氨酸受体，而这种仅能被谷氨酸 或 NMDA激活、对其它谷氨酸结构类似物无反应的受体，被称为NMDA受体（NMDA receptor, NMDAR）。因此，将之称为“NMDA型谷氨酸受体”可能更为准确。
（图片来自wikipedia)
激活的NMDA受体
NMDA受体，在脑内主要分布在海马的CA1区、CA3区、齿状回，前脑皮层、前扣带区和梨状皮层，此外，在纹状体、丘脑、小脑颗粒细胞层也有较多分布。
NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性及兴奋毒性方面具有重要作用。
另外，由于NMDA受体参与了神经系统发育和学习和记忆过程，该受体的异常可以导致癫痫、记忆力减退、精神症状等，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。
NMDA受体的激活过程相当复杂，这里不再赘述。
【补充知识】与此类似，能特异性结合另一种谷氨酸空间结构类似物——α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑（AMPA）的谷氨酸受体被称为AMPA受体（AMPAR）；同理，能与谷氨酸和海人藻酸结合的受体被称为海人藻酸受体（KAR）。与NMDAR一样，它们都是离子型受体，和离子同道偶联，形成受体-同道复合物，介导快信号的传递。
现在，我们知道了什么是 “NMDA受体”，
那么，
到底什么是 “抗NMDA受体脑炎” ？
Collect and categorize phenomena; their mechnism and meaning may became clearer later if enough cases are gathered.
——Louis R. Caplan <Fisher's rules>
收集临床表现并归类；积累足够的病例数后它们的机制和意义就会变清晰。
——《Fisher's Rules》
在卡哈兰的故事中，我们提到了约瑟夫·达尔茂（ Josep Dalmau）教授。在“抗NMDA受体脑炎”的故事中，达尔茂教授无疑是主角，故再贴一张图以示敬意。
Josep Dalmau
故事从病例报道 （case report）开始。
1997-2004，卵巢畸胎瘤 （点击有介绍）导致的神经功能缺损病例报道逐渐增多。
2005年，Josep Dalmau 等将自己诊治的4例副肿瘤性脑炎患者和既往文献报道的5位有类似临床表现的患者（均有卵巢畸胎瘤，成熟4/9，不成熟4/9，混合1/9）进行了分析比较，发现这些患者以行为或人格改变（8/9）、短期记忆缺损（8/9）、痫性发作（5/9）、中枢性低通气（5/9）和幻觉（3/9）为主要临床特征，且所有的患者均有免疫异常。（Paraneoplasticencephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation inovarian teratoma. Ann Neurol 2005;58: 594–604.）
那么到底什么是“抗NMDAR脑炎”？
（截取自美国宾夕法尼亚大学医学院网站）
（https://www.med.upenn.edu/autoimmuneneurology/nmdar-encephalitis.html）
抗 —— 自身免疫反应
NMDA受体 —— 针对脑内NMDA受体
脑炎 ——（脑）肿胀和脑信号的中断 ”
【补充知识】自身免疫性脑炎
免疫系统，顾名思义，就是机体的防御系统。对外，防御细菌、病毒、真菌等各种微生物的侵害，对内，防御肿瘤细胞等各种异常细胞对机体的损害。正常情况下，免疫系统能够正确区分外部的敌人和内部的捣乱分子，清除他们的方法有两种：一种称为“细胞免疫”，可以理解为系统派出具有丰富经验的特工去处理，另外一种称为“体液免疫”，即“画影图形”，用特异性的标签把外敌和内乱分子标出来，然后发射能识别这些特异性标签的生物导弹——抗体，在抗体的介导下，将外敌和内乱清除掉。
有的时候，免疫系统并不能特别准确的识别敌人，有可能把正常细胞的某些特征当做是外敌或内乱的特征，从而导致对正常细胞的错误杀伤。这就是自身免疫性疾病的发病机制。
自身免疫性疾病是一个大类。常见疾病有风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、IgA 肾病、银屑病等等。需要特别留意的是，几乎所有的系统都可能受到免疫系统的攻击，比如，我们今天讲的 抗NMDA受体脑炎，就是免疫系统产生异常抗体（抗NMDA受体的抗体），攻击了脑内正常表达NMDA型谷氨酸受体的神经细胞，引起脑组织炎性反应。
以大脑脑炎为临床表现的自身免疫性疾病，可以统称为自身免疫性脑炎。其中，最常见的就是抗NMDA受体脑炎。
治疗自身免疫性疾病的主要手段就是免疫抑制剂和免疫调节剂，如糖皮质激素和丙种球蛋白。还有一种“粗暴”的物理方法——血浆交换。2005年之后，以体液免疫为主要机制的的自身免疫性疾病，可以采用一种更便宜、疗效更佳、副作用更小的的免疫抑制疗法——B细胞清除疗法。后专文介绍，敬请期待。
在进行抗体分析时，达尔茂教授和同事们用患者的血清和脑脊液与大鼠的脑组织、培养的神经细胞以及可以表达NMDAR亚基的肿瘤细胞分别进行免疫学反应，这种方法后来成为自身免疫性脑炎检测的标准方法。
用图来说明。下图中，绿色的为NMDAR，与异常产生的自身抗体（“Y”形）结合后，离开细胞表面，被内化至胞内，但在胞内没有被降解。（Lancet Neurol 2011; 10:63-74）
另一项研究表明：突触NMDA受体的减少与抗NMDA受体抗体滴度呈直线相关。（J.Neurosci.2010;30:5866-75），这个结果也佐证了这种机制。
正因为NMDAR的减少，导致了各种临床表现的发生。（LancetNeurol 2011; 10:63-74）
抗NMDAR脑炎都有哪些临床表现呢？
达尔茂教授团队，2008年通过100例患者进行了分析和归纳。
精神症状、记忆缺损（出现率100%） 意识下降（88%） 活动障碍（86%） 痫性发作（76%） 自主神经症状（69%） 通气不足（58%） （Lancet Neurol 2008;7:1091-98) 一个问题：有没有可能，一位自身免疫性脑炎的患者只有精神症状，而没有其他症状？当一位记者询问时，达尔茂教授给出了肯定的回答。其实，从上述的列表也可以得出这种结论，而这个结论会导致一种影响重大的推论，后面我们会讲到。
70%有前驱症状头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道感染表现 其后2周内出现精神症状：焦虑、失眠、恐惧、自大妄想、宗教狂热、躁狂、偏执等是最常见的临床表现；有时也会见到社会性退缩和刻板行为；短期记忆丧失很常见，但常因精神症状和言语问题被低估；会迅速出现语言解体，从词汇减少、模仿言语到缄默，这种迅速进展的语言障碍常见，且不能用皮层性失语解释；儿童的精神症状不易鉴别，往往因seizure、SE、肌张力障碍、语言减少或缄默被发现；如果焦虑和失眠严重，需要强镇静 其后出现反应性下降，伴发异常动作增多或徐动症、肌张力障碍等锥体外系表现；也会出现自主神经功能障碍如：高热、心律失常、血压异常、尿失禁或ED；有些患者即使在无明显意识障碍时也出现通气不足；交感风暴时，有些患者可由心动过速迅速变为心动过缓或心脏停搏，需要临时起搏器 癫痫常见，但须和运动障碍鉴别；总体而言随着疾病进展，痫性发作会逐渐减少，但有随时发生的可能性 解离反应 意识障碍
用一张图来描述这个过程，有些不够确切，但是容易理解。
抗NMDAR脑炎的发病率：
确切发病率未知
最常见的副肿瘤综合征
某回顾性研究表明为隐源性脑炎的1%
英国一项前瞻性研究表明为各种原因脑炎中的4%，是仅次于ADEM的免疫相关脑炎，居各种抗体相关性脑炎之首
发病率有增长的趋势
Lancet Neurol 2011; 10:63-74
年龄、性别倾向和肿瘤相关性等临床流行病学特点：
青年人好发，平均年龄23岁（5-76岁）
女性好发，80%-91%
肿瘤相关性59%，越年轻，肿瘤发现率越低，18岁以上人群60%
卵巢畸胎瘤是最常见的并发肿瘤，约占93%（54/58)。
（Lancet Neurol 2008;7:1091-98)
常规检查的表现：
影像学:
50%患者头颅MRI无明显异常
50%患者海马、小脑、大脑皮层、前额叶、岛叶、基底节、脑干甚至脊髓都有病变
即使疾病加重，复查头颅MRI也不会见到明显变化
PET、SPECT可以显示出多灶性皮层或皮层下代谢异常
部分患者前额叶低灌注和脑萎缩在5-7年后随访时可见到可逆性改变
Lancet Neurol 2008; 7: 1091–98
Ann Neurol 2007;61:25–36
脑电图：
大多数患者EEG异常
通常为杂乱的非特异性慢波
在紧张症阶段会有慢而持续的δ-θ节律占主导，这种电活动不伴有异常运动，也对抗癫痫药物无反应；
有时有电发作
诊断治疗最好在视频脑电监测下进行
脑脊液（CSF）检查：
所有患者均会出现异常；80%患者早期出现；
中度淋巴细胞增多；
蛋白正常或轻度升高；60%患者出现寡克隆带
大多数患者有NMDAR抗体鞘内合成（几乎血清中也有）
如果诊断延迟或者患者接受血浆交换、免疫球蛋白输注治疗后，NMDAR抗体可能会仅出现于CSF
在有些长期随访患者中，患者虽已康复但血清中NMDAR抗体滴度依然很高，而CSF中已不可测得
脑组织活检：
少数正常（2/14)
非特异性改变常见，如①血管周围B淋巴细胞套性聚集（12/14),②稀疏的实质T细胞浸润，③小胶质细胞激活（10/12)
尸检结果同活检结果，没有或偶有嗜神经结节。
这个诊断标准，依赖于抗体检测。此外，对免疫治疗的反应或者说免疫治疗的疗效，也可以用于辅助自身免疫性脑炎的诊断。
2016年，为了减少对抗体检测和免疫治疗反应结果的依赖，加快早期诊断速度，多国相关领域的科研人员，制定了以临床表现为主的自身免疫性脑炎诊断路径。这篇发表于 Lancet Neurology 的重要文章，虽自谦为Position Paper，但临床意义重大。此文通讯作者依然是Josep Dalmau 教授，不过，此时他已经回到自己的祖国西班牙工作。
(Lancet Neurol 2016;15:391-404)
这篇文章，定义了自身免疫性脑炎的 “可能标准”、 “确定标准”，并勾画出了清晰的诊断流程。相应的，国内2017年也公布了新的、自身免疫性脑炎诊治专家共识（中华神经科杂志.2017,50(2):91-98.），感兴趣的同道自行查阅，这里不再赘述。
诊断和治疗建议 ：
考虑治疗是医生的工作，治疗方面就不做科普性解释了，以下内容供同道借鉴。
尽早开始免疫治疗
A. 激素（推荐：甲强龙1g/d，连续5天）
B. IVIg（推荐：0.4g/Kg·d,连续5天）
C. 血浆交换 (儿童、不能配合、自主神经功能不稳定者不推荐)
尽早进行畸胎瘤摘除术，可增强免疫治疗效果
无畸胎瘤或诊断延误患者，往往需要二线免疫治疗
A. 利妥昔单抗（推荐：375mg/m2·w, 持续4周）
B. 环磷酰胺（推荐：750 mg/m2 ，每月1次）
C. A and B
一线免疫治疗10天无效，开始二线免疫治疗
患者有实质性临床改善后停药
定期复查血清和CSF抗NMDAR抗体是有必要的
儿科患者往往只用利妥昔单抗
临床改善后多数患者不需要使用AEDs
免疫治疗结束后，持续免疫抑制至少1年（霉酚酸酯or 咪硫脞嘌呤）
75%恢复或仅有轻微后遗症
死亡率 4%（N=360，主要原因是败血症）
20—25%复发（畸胎瘤阴性患者易复发）
（ Lancet Neurol 2011; 10:63-74）
持续5年，随访501患者
多数（81%）抗NMDA受体脑炎患者免疫治疗反应良好
预后良好的预测因素：早期治疗和无需入住ICU
2年内复发风险为12%，其中67%的复发危险程度小于首发
在177例儿童患者中，预后良好及二线免疫治疗的效果预测因素与整个人群的预测因素相似
当一线免疫治疗失败后，二线免疫治疗往往有效
在这个研究队列中，有些患者需要长达18个月才得到恢复
（ Lancet Neurol 2013; 12:157-65）
抗体滴度越高预后越差；
CSF抗体滴度与复发危险相关
（ Lancet Neurol. 2014;13:167-77）
关于复发：
这张图显示，不伴发肿瘤的患者容易复发。虽然曲线差异明细，但绝对数值差异不大。
尽管有自愈倾向，不治疗的患者在2年内复发的概率接近1/4，而二线治疗的复发率显著低于一线治疗。
神经细胞的表面抗原和细胞内抗原都可能受到异常自身抗体的攻击。
在一篇文章的讨论中，达尔茂教授和同事们提出了“自身免疫性突触性脑病”的概念，认为应该包含抗NMDA受体脑炎、抗AMPA受体脑炎、
抗GABAB受体脑炎、抗LGI-1脑炎。虽然都属于自身免疫性脑炎的范畴，但导致这些疾病的致病性异常自身抗体，都是针对神经元（突触）表面结构的。这些疾病有一定的临床特点，如女性发病率高，常伴有肿瘤、精神病表现、行为改变或难治性的痫性发作。重要的是，如果能够早期识别、积极进行免疫抑制治疗，并切除可能存在的肿瘤，则这些疾病是可治疗的，也是可逆的。
03
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The Writing On The Wall Proxy - Proxy
以下的故事，主角各不相同。
Case 1
ZYY，女， 45岁，汉族，陕西西安人，2012年11月12日在劳累后出现头晕，数日内出现行为异常、缄默、认知下降、持续高热、幻视、后出现呼吸浅促、肌张力增加、强直-阵挛发作和非惊厥癫痫持续状态（NCSE）。因病情危重，12月9日转入神经内科监护室。
脑炎有四个最常见的临床表现：头痛、发热、痫性发作、意识障碍。这位患者一个不缺。
诊断脑炎，必须检查脑脊液。
入院后查脑脊液：白细胞1/μL（淋巴细胞90.5%）、蛋白0.4g/L、糖3.4 mmol/L、氯离子120.3mmol/L。
作为关键性指标的脑脊液检查，白细胞数不高，只是淋巴细胞比例增高，蛋白在正常值上限，糖和氯化物不低，考虑病毒性脑炎的几率比较大。
脑电图见：1.5-2.5Hz 低-中幅δ波为主调；后监测中见持续棘波和尖波。有痫性发作，脑电图见病理波也是应有之意。
但是，病毒性脑炎常见的颞叶内侧损害，在患者发病22天头颅磁共振（包括DWI序列）和发病31天复查的MRI中均未见到。
当时，我们结合常规检查结果，考虑的诊断是：1，病毒性脑炎，但可能不是常见的单疱病毒等DNA病毒引起的，2. 肿瘤相关的副肿瘤综合征，边缘叶脑炎？ 于是，继续查：肿瘤标志物正常；全身检查未见肿瘤。甲状腺激素、性激素、促肾上腺皮质激素正常。
在此期间，持续地抗病毒治疗并未见效。
有没有可能是其他原因的免疫病？我们（安排家属）把患者的脑脊液标本送到了北京协和医院，12月21日，北京协和医院电话回报该患者送检标本的检测结果：抗 NMDAR抗体 弱阳性。
随即，我们给予该患者丙种球蛋白10g静滴，1/日，治疗5天（2012-12-22至2012-12-26）；2012-12-27患者呈昏睡、2012-12-28嗜睡、2012-12-30意识清楚、2013-1-8出NICU、2013-2-5出院。
主管医生杨方教授，现为我科副主任。
2014-1-4电话随访，患者完全正常。
2020年2月21日短信随访，患者“一切都好”。
这是我们确诊并成功治愈的第一位 抗NMDA受体脑炎 患者。
Case 2
YL，女，47岁，汉族，陕西商洛人，2012年12月23日无诱因出现发热，体温39℃，6天后，以“亚木僵状态；发热待查；精神分裂症；器质性精神病；抑郁症”在我院心身科治疗。因“面部及双上肢不自主动作，角弓反张，肌张力增高，无法言语交流，下肢活动不灵，意识障碍加重”等原因，于2013年1月16日转入我科监护室。
补问病史，患者自2006年起，曾出现缄默、幻觉、妄想、癫痫发作、肌张力增高、角弓反张、口唇发绀、高热等为表现，此次入院前，曾有一次按照精神分裂症在心身科诊疗的记录。
CSF：蛋白略高，白细胞 2/mm3，中性粒细胞比例增高(8%)。
头颅MRI正常
EEG：1.5-2.5Hz 低-中幅δ波为主调；后监测中见持续棘波和尖波
B超：（2013-1-18）左侧附件畸胎瘤
低钠血症
对症治疗+激素治疗（氢化可的松50mg 3天，后2天改为泼尼松）
住院5天出院。
2020年2月21日短信随访，患者未回复。
主管医生：进修医生刘红磊医师，现在独立执业中。
杨女士的家属在出院前，对心身科此前两次“精神分裂症”的诊疗颇有微辞，我们的解释是，此病报道不多，大家也是在逐渐认识。但此事引起了我们的警惕。随后，我们在达尔茂教授的一篇访谈中了解到，他的一些抗NMDA受体脑炎患者，单纯地表现为精神症状，没有或仅有轻微的躯体症状。这个现象在第二节中列举的队列研究的临床资料分析中也可以看到。那么，产生了一个重要的推论：对于临床表现以精神症状为主的患者，必须排除自身免疫性脑炎 。
为此，笔者特意联系了心身科的同道，将这个信息与他们进行了沟通，并在自己的临床实践中，开始关注自身免疫性脑炎的相关问题。
Case 3
HYB，女，15岁，汉族，内蒙乌海人，2012年3月中旬因受凉后出现咳嗽、咽痛、鼻塞，1周后出现间断头痛，顶部为主，且口周出现疱疹。3月28日晚突然出现胡言乱语、烦躁不安，3月29日晨起洗脸时突然强直发作（意识丧失、牙关紧闭，双下肢强直），持续一分钟缓解。
石嘴山市第一人民医院查脑电图见广泛慢波。头颅MRI见右侧海马区囊肿。宁夏医科大学查脑脊液：蛋白0.3g/L，糖3.1mmol/L，氯123.5mmol/L，白细胞 58/mm3，淋巴细胞81%，中性粒细胞11%。给予抗病毒、抗癫痫治疗，患者脑脊液白细胞数下降至1个/mm3，但仍存在烦躁不安，胡言乱语等精神症状以及不时的强直-阵挛发作。
2012年4月15日收入我科监护室。入院查体：体温39.1℃，意识模糊、四肢肌张力增高，腱反射（+），病理征阴性，脑膜刺激征阴性。三次腰穿，患者脑脊液蛋白大致正常（0.2g/L, 0.4g/L，0.2g/L），脑电图：背景以低幅快波为主调，期间前头部各导联见沙量δ波，数次临床发作表现为自言自语双上肢屈曲，同步脑电图见广泛棘波、棘慢波发放。
入院时我们给予的诊断是：病毒性脑炎、癫痫持续状态，入院后继续给予抗病毒治疗数日，主要以苯巴比妥、咪达唑仑、托吡酯等抗癫痫为主，间断抗生素治疗肺部感染并发症，持续给与营养支持治疗。患者病情逐渐稳定，5月22日出院时无癫痫发作，无精神症状，嘱出院后继续口服抗癫痫药物1年。
主管医生：进修医生董凤君（前）、张玲（云南省第三人民医院）（后）
2013年4月患者复诊，一切正常，建议尝试减停抗癫痫药物。
至今，患者未再发相关疾病。
2014年7月，患者复诊时，提供一个线索：出院后曾于当地医院行卵巢畸胎瘤手术。
此时，我们已经比较了解抗NMDA受体脑炎了，于是安排患者进行了腰椎穿刺术，患者的脑脊液被送到了北京海思特医学检验实验室，2天后结果回报：抗NNDA受体抗体阳性！
这个时候，我们最终确认了患者HYB的诊断：抗NMDA受体脑炎。
回顾这位患者的治疗过程，症状稳定开始于4月底，而我们曾于4月27日开始使用激素治疗（地塞米松10mg qd）数日，患者病情改善与短期的免疫治疗是否有关，现在已无法确定。但想起自己治疗的另外一位8岁脑炎患者，在张光运教授（现为北京空军总院神经内科主任）的建议下，使用了丙种球蛋白后迅速痊愈的案例，使得我想到了一个问题：之前我们认为的病毒性脑炎，有多少真是由病毒引起的？
2013年年底，在科室的讲座中，我正式地提出了三个问题。
我科赵钢教授认可第一个问题的肯定答案，并建议我把国内抗NMDA受体脑炎的病例总结分析一下。于是就有了这篇综述。
Neuroimmunol Neuroinflammation 2014;1:17-23.
https://nnjournal.net/article/view/69
第二作者王承斌现为上海复旦大学医学院博士。
事实上，我提出的第二个问题，其实是有答案的，我会在《B细胞清除疗法在神经科疾病中的应用》一文中详细介绍。
Case 4
WYY，女，18岁，汉族，寄籍西安。2015年2月无诱因左手不自主抖动，后逐渐出现发热、GTCS发作、言语不清、精细动作困难、幻听、行为异常、躁动、认知下降、持续性低热。
2015-3-04 收入神经内科一病区。临床诊断：自身免疫性脑炎。
2015-3-05 给予丙种球蛋白、抗病毒、抗癫痫治疗，
2015-3-06 昏睡、四肢肌张力增高
2015-3-07 起，持续呈昏迷状态
2015-3-11 血清抗NMDAR抗体弱阳性、CSF抗NMDAR抗体强阳性，予以激素冲击治疗
2015-3-15 起多次GTCS发作。
2015-3-17日起并发背部皮疹。
2015-3-31 利妥昔单抗600mg IV
2015-4-02 意识呈最低意识状态（MCS）
2015-4-06 意识清楚，肌张力降低、仍有轻微痫性发作
2015-4-08 转院康复治疗
主管医生：赵晶晶医生、现于我科攻读博士学位
患者：病中、出院后4个月，出院后1年
患者入院后，即给予丙种球蛋白治疗，5天未见显效，入院第六天自身免疫性脑炎抗体检测查见抗NMDA受体抗体，即给与糖皮质激素冲击治疗，但20天未见明显疗效。经同意后，我们首次尝试给予利妥昔单抗治疗。用药治疗后3天意识开始改善，1周后患者清醒。4个月后门诊复诊，患者有轻微认知功能障碍，1年后患者完全康复，回到学校。
虽然我们列举的都是青年或成年女性患者，但抗NMDA受体脑炎却不限于成年女性患者。
以下两个病例非我院病例。
Case 5
Lancet 2008; 372: 344
2008年的柳叶刀杂志（《Lancet》）刊登了一个抗NMDA受体脑炎的病例报道，题名是：The writing on the wall。这个词组是有典故的，大意为“不祥之兆”。而《柳叶刀》在1939年刊登过相同题目的文章。文中患者主要症状是幻视：墙上有字，只有他自己能看见（“he could see messages written on the wall, which he thought were written only for him”）。估计这是文章题目的来历。
患者男性，59岁，是一位广受欢迎的讲师，2007年8月于居住地马来西亚发病，主要表现是进展性的短期记忆丧失，间歇高热、情绪低落、焦虑、大汗、幻视、妄想、肌阵挛、意识下降、呼吸急促等。首次MRI显示脑干部和颈椎棘突脑脊膜信号轻度增强。查脑脊液（CSF）：蛋白，2.16g/L，糖 2.8mmol/L（同期血清5.2mmol/L)，白细胞135/μL（淋巴细胞占比 95%）。患者1年前曾有肺结核病史，尽管上述检查结果符合结核性脑膜炎表现，当地医生仍按照细菌性脑膜炎给予给予抗细菌（强力霉素、头孢曲松钠）治疗1周。患者病情无改善，抗结核菌（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、泼尼松）治疗2周仍无效，遂在发病3周后转至作者所在的新加坡国立大学医院。
转院后复查脑脊液，白细胞396/μL，淋巴细胞比例96%。1周内，患者意识逐渐下降。脑电图出现4～6 Hz的θ节律。痰液镜检、痰培养、脑脊液和血液PCR均未找到结核病的证据；因证据不足、肝酶升高、治疗无效，在转院三周后停用抗结核治疗，并给予免疫球蛋白治疗以防患者为自身免疫性脑炎。1周后患者出现持续地舌外伸和发作性的呼吸急促、大汗淋漓。如图：
不典型表征：舌外伸、多汗浸透睡衣
复查头颅MRI见其桥脑下部和延髓有散在高信号。复查血液、脑脊液培养阴性，广泛的病毒学检验和系统性自身免疫性疾病筛查结果也呈阴性。
全身PET，胸部、腹部和骨盆CT，睾丸超声检查，骨髓瘤以及淋巴瘤筛查，血清肿瘤标记物浓度检测均未找到肿瘤的证据。同样广泛病原体筛查和系统性自身免疫性疾病筛查结果也为阴性。查抗神经元和副肿瘤性抗体(HuD、Yo、cV2/CRMP5、amphiphysin、Ma1和Ma2)检测结果均为阴性，但转入后4周时，血清和脑脊液中的抗NMDA受体抗体阳性。
确定诊断：自身免疫性脑炎。给予两次环磷酰胺静注（500mg/m2），数日内舌回缩、意识改善、肌阵挛发作减少；1周内短期记忆恢复，可以读书、发Email。3周后行走出院。出院4周后再次使用环磷酰胺。
2008年3月随访完全正常（包括MRI），患者恢复了周游世界的工作。
这个病例的特点：患者为男性，有结核病史，脑脊液有结核菌或化脓菌感染表现，常规系统性自身免疫性疾病筛查结果为阴性，这些特点使得初期诊断抗NNDA受体脑炎有很大困难。
Case 6
Lancet 2011; 378: 98
2011年，柳叶刀又刊发了一篇病例报道，《迟发性孤独症与抗NMDA受体脑炎》（ Late onset autism and anti-NMDA-receptor encephalitis）。作者是荷兰马斯特里赫特大学医学中心精神科和神经科的几位医生。
9岁男孩，既往体健，继发性全身抽搐急性发作起病，2009年12月入院
患儿讲话和吞咽困难，10天后发展到伴角弓反张的严重易激惹紧张状态，四肢强直，失眠，运动障碍。2010年1月，患儿出现僵硬状态伴完全失语和违拗症，对任何形式的接触均无反应。暂时诊断为急性迟发的孤独症，并需要与儿童期综合性紊乱或早发性精神分裂症做鉴别诊断。
脑脊液（CSF）中出现寡克隆区带。颅脑MRI和血液学检查均正常。
广泛的肿瘤学检查结果均为阴性。
初始脑电图显示，在正常的背景模式中有癫痫放电，神经病学诊断为具有中央颞区棘波的非典型儿童癫痫，给予口服皮质类固醇类药物和抗癫痫药物治疗。服用苯二氮卓类药物治疗紧张症。经过全面的诊断评估，同时基于抗NMDA受体的抗体在血清中轻度增高、在脑脊液中明显增高等特征，该患者最终被诊断为抗NMDA受体脑炎。
在严重的紧张症状态时施以电惊厥治疗，考虑到初始应用苯二氮卓类药物效果不理想而改用单克隆抗体（利妥昔单抗）。
治疗后患儿的获得性孤独症逐渐减退，讲话也变得流利了，并且能够画出欢快的图画。
2011年2月患者治疗后绘画：“圣诞节老鼠和我在家跳舞”
2011年6月，患儿仅存在轻微的认知功能障碍。
由于抗NMDA受体脑炎，作者建议在即将进行的DSM-5和ICD-11修订版中重新定义退行性孤独症类疾病的病因。
这又是一个被诊断为精神疾病的抗NMDA受体脑炎患者，是一位儿童患者，且使用了二线治疗（利妥昔单抗）。
04
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关于抗体检测
目前自身免疫性脑炎相关抗体的检测策略，与Josep Dalmau教授团队采用的策略是一致的。Dalmau 教授在一篇文章的利益冲突说明中表示，自己曾收取数个自身免疫性脑炎相关抗体的专利授权费。
2012年底，抗NMDA受体抗体检测试剂盒，仅德国欧蒙公司生产，国内仅北京协和医院可以检测。当时的快递公司不送生物标本，于是，患者家属亲自送标本至北京。当时一个试剂盒的价格是2400元，如果同时送检多位患者的标本，每个患者的费用都可以降低。曾经一次，某家属携带5位患者的标本至协和医院，每位患者收费降至800元。后来协和医院的检测价格一直维持在较低的水平，但外地标本的配送费高昂。
2014年春，我科开始讲脑脊液标本送往北京海思特医学检验实验室进行自身免疫性脑炎相关抗体检测，是国内最早向该机构送检标本的医疗机构。该实验室为国家批准的第三方检验机构，使用的自身免疫性脑炎抗体筛查试剂盒来源于欧蒙公司。该公司检查项目价格较贵，但有自己的配送体系。
广州欧蒙未一医学检验实验室也提供神经系统自身抗体检测，同样拥有自己的配送体系，可作为替代选择。
有鉴于协和医院检测价格的亲民性，笔者曾考虑使用软件来进行信息整合，以便多个患者可以“团购”检验，以期提高试剂盒的利用率、降低检测成本，从而达到降低检测价格、为患者谋利的目的。然而，未能获得支持。
2019年9月在朋友圈发图时的承诺是撰写本文的动因，如今兑现承诺，心里放松不少。
本文以2013年12月30日笔者讲座幻灯为蓝本，添加了一些内容。
六、七年间，自身免疫性脑炎的概念，已经获得了普遍的认识。但是，关于治疗，进展依然缓慢：①B细胞清除疗法的概念仍未获得广泛认知，医保仍未将相关疾病和治疗措施纳入保障范围；② 相关抗体药物生产厂家缺乏重视：国内现有唯一的抗CD20抗体生产厂家罗氏公司，未将相关神经科疾病作为适应症添加至其产品说明书上；全人源化抗CD20抗体（奥法木单抗）仍未见进口、亦未见国内生产。个中详情，容后分解。
至此，抗NMDA受体脑炎的故事就告一段落。但，更希望这只是开始。
诸位见仁见智，皆可留言。感谢您的时间！
The End