试管婴儿 | 细胞因子和淋巴细胞亚群检测项目解读

对于免疫学家来说,怀孕仍然是一个谜。胎儿一半的基因来源于父亲,胎儿和胎盘被视为半同种异体移植物。从遗传学上讲,怀孕与接受器官移植没什么不同。因此,母亲需要适应来自父亲的印记抗原以保证妊娠的成功。尽管胎儿与母体子宫组织接触密切,但胎儿与胎盘已成为母体免疫系统的潜在靶标。因此,面对反复胎停、流产的患者,来到生殖中心,往往会建议检查和免疫相关的一些项目,其中就包括我们常见的细胞因子和淋细胞亚群的检测(自然流产专家共识中并不推荐),但是很多患者朋友看着那一张纸报告单真的完全就像天书,因此今天就带大家来解读一下这些报告。
常做的免疫检查项目

免疫球蛋白+补体,淋巴细胞亚群、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体(IgA型、IgM型和IgG型),抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体,抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体,抗膜联蛋白A5抗体和抗膜联蛋白A2抗体,抗磷脂酰乙醇胺抗体,抗蛋白S和抗蛋白C抗体,抗精子抗体,抗子宫内膜抗体,抗HCG抗体,抗滋养细胞抗体,抗透明带抗体,抗卵巢抗体,封闭抗体,抗内皮细胞抗体,细胞因子水平(TNF、γ-干扰素和IL-10)

免疫球蛋白+补体

1. 免疫球蛋白是由负责体液免疫的B淋巴细胞产生的,通过检测可发现是否有免疫学异常,如果多项(多克隆)增高提示自身免疫病的可能,或提示复发性不良妊娠可能与免疫相关。

结果判读:(1)结合临床表现:观察有无自身免疫性疾病病的临床表现;(2)是一项增高还是多项增高,增高程度如何:如果就单项增高尤其突出,则提示血液病如浆细胞病等,如果是多项增高,且增高不明显,除提示自身免疫外,还可能提示肝炎和肝硬化、慢性感染、肿瘤等。

2. 补体系统是免疫系统的一个重要组成部分,补体系统的异常激活可产生一系列的免疫损伤,导致相关疾病的产生。

补体系统异常激活产生免疫损伤主要通过两种途径实现,一是通过抗体介导的免疫损伤,二是激活后产生的补体活性成分造成的免疫损伤。正常妊娠时,机体对补体活化存在有效的调控。当补体系统异常激活时,可造成早产、子痫前期、胎儿宫内生长受限、复发性流产等。

细胞免疫检测结果解读

1. CD3(全T细胞):是人类免疫系统中最重要的细胞之一。其比值过低可提示免疫系统变弱,正常比值说明免疫系统功能正常。合并复发性流产的不育症患者该值常处于正常高限。CD3细胞水平过高与甲状腺炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等自体免疫性疾病有关。

2. CD4(辅助性T细胞):CD4辅助性T细胞可调控其他淋巴细胞。女性不孕症患者和流产患者可见CD4比值处于正常高限。该值偏低提示多种健康问题(如艾滋病患者体内存在CD4细胞灭活现象),因此需要进一步评估,确定缺失原因。

3. CD8(抑制T细胞):CD8细胞调节Th-1淋巴细胞的活化。流产和/或不育症患者可见该值偏高。

4. CD19(B细胞):免疫介导的女性不育症患者或复发性流产患者可见该比值处于正常高限或显著升高(超过12%)。

5. NK细胞(表达CD56+):自然杀伤细胞,约占外周血白细胞的5%~10%,NK细胞本是人体重要防线,起免疫监视作用,识别和杀死癌变细胞和被微生物感染的细胞,NK细胞活性降低易出现病毒感染和肿瘤(注:NK活性或数量增多也可能提示潜在感染或疾病),但大量高活性NK细胞与自身免疫异常、生育障碍和妊娠并发症相关。外周血的NK细胞约90%表达CD16+CD56dim,主要发挥细胞毒作用,而子宫内膜的NK细胞约90%表达CD16-CD56bright:,分泌IFN-γ, TNF-β, IL-10和GM-CSF,它们是经过驯化的,可促进胚胎发育和保护胚胎。如正常妊娠的女性,从外周血进入子宫内膜发挥细胞毒作用的NK细胞很少,而复发性流产患者的外周血NK细胞则进入比较多,或者在Th1细胞因子作用于原停留在内膜上NK细胞,使其转化为具有杀伤活性的类似外周血的NK细胞,杀伤滋养层细胞。如果能在子宫内膜上测定有外周血特征的NK细胞对评估局部免疫和评估预后可能更好。但在已妊娠期间,不可能做到,所以,只能用外周血NK细胞替代。如果确实想要取子宫内膜活检,建议以排卵期或黄体中期更好,而非胎停时。

当外周血NK细胞比例超过16~18%,妊娠失败风险增高。血液中对妊娠有害的一类NK亚群细胞聚集在着床点周围并进入胎盘组织,释放Th1细胞因子(γ-干扰素和肿瘤坏死因子-α),阻碍细胞有丝分裂和胚胎着床,并攻击妊娠组织,导致复发性流产、试管婴儿失败和先兆子痫等。理论上来说,直接测子宫蜕膜中对妊娠有害的一类NK细胞数量及活性较好,但已妊娠无法直接测,所以用外周血NK细胞间接或部分完全反映子宫内膜NK细胞情况。(注意:(1)外周血NK细胞比例正常或低下,但不能排除其毒性增高,NK细胞分泌的IFN-γ和TNFa会发挥毒性作用。(2)外周血的NK细胞比例低下或正常,不一定完全反映宫腔内胚胎着床部位的NK细胞状态。)

Th细胞亚群检测结果解读

Th细胞因子也叫辅助性T淋巴细胞,是一个CD4+T细胞亚群,根据所分泌的细胞因子不同,可分为:Th0、Th1、Th2、Th3和Th17。

1. Th1细胞:主要分泌引起炎症和抗病毒作用的细胞因子,如IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等,介导细胞免疫反应,起到免疫杀伤作用;Th1细胞也可促进B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、NK细胞和其他细胞毒性淋巴细胞,并可促进迟发型超敏反应。在诱发器官特异性自身免疫疾病、器官移植排斥反应和抗感染免疫中起着重要的免疫调节作用。

2. Th2细胞:主要分泌促进抗体反应的白细胞介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,调节体液免疫反应,抑制T细胞活化,使机体得以接受外来细胞。Th2细胞在外来物与机体融合的过程中起着至关重要的作用,如器官移植或妊娠。

机体处于正常状态时,Th1、Th2细胞数量有一定的比例,处于动态平衡状态。Th1、Th2通过分泌细胞因子,彼此进行交叉调节、相互抑制,维持正常的细胞免疫和体液免疫功能,使人体免疫保持平衡。但机体发生功能异常时,Th1、Th2常表现出平衡偏向其中一方,称为“Th1/Th2漂移”,平衡状态被打破,造成人体细胞因子网络的动态平衡被破坏,将导致疾病的产生和发展。

在一些免疫疾病中,不同的疾病表现出Th1/Th2平衡漂移各不相同。Th1过度活化时可能会攻击错误的目标,引发特异性的自身免疫性疾病,比如在类风湿关节炎、Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、慢性甲状腺炎和器官移植排斥反应等疾病中,Th1细胞占优势状态。但当在系统性红斑狼疮、硬皮病以及一些常见的变态反应疾病中,Th2细胞占优势状态。

在肿瘤患者的体内,均存在Th1/Th2的平衡漂移,当Th2细胞过度抑制Th1细胞时,Th2细胞占优势状态,机体易发感染和肿瘤,导致肿瘤的免疫逃逸。

在生殖免疫方面,Th1/Th2的平衡与妊娠结局有很大关系。由于胚胎为半同种移植体,Th1/Th2必须进行调整,即增强Th2型细胞因子介导的体液免疫,偏离Th1型细胞因子介导的细胞免疫,才能逃逸母体的免疫应答而维持妊娠。子宫内膜免疫细胞比例和数目随月经周期和妊娠各期的变化而变化,Th1/Th2在子宫内膜增殖期,其比值达到峰值,此后该比值逐渐降低直到妊娠早期达到谷值。这种转换使得母体能够在避免感染和肿瘤的同时保护胎儿的健康成长,维持Th1/Th2平衡,既提高对胎盘和胎儿的免疫保护,又防止胚胎不会像肿瘤一样不受控制的生长下去。 

3. 调节性T细胞(Treg细胞):Treg细胞简单说就是好的淋巴细胞,帮我们完成抵御感染的任务。

4. Th17:简单说就是坏的免疫细胞,他们会攻击我们自身器官,造成内伤。

简单来说Th1、Th17细胞是破坏分子,主要起免疫攻击作用,如果Th1里的细胞和Th17占优势,那么对妊娠不利;Th2、Treg细胞是保护因子,主要起胚胎保护作用,如果Th2里的细胞和Treg占优势,那么对妊娠有利,说明检查结果不错,可以少用药或者不用药。

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