NeuroImage：任务态fMRI时间分辨的有效连接：共激活模式的心理生理交互
摘要：
用功能磁共振研究任务依赖的功能连接（FC）的调制对于揭示认知过程的神经性基质非常关键。目前大多研究方法假设任务期间是持续的FC，但最近研究发现这种假设太局限。虽然很多研究聚焦于静息态的功能动态，但基于任务的研究仍没有完全揭开网络调制。
此处，我们提出一个基于种子的方法通过揭示共激活模式的心理生理交互（PPI-CAPs）来探测任务依赖的脑活动调节。这个基于点过程的方法将任务调制的连接时间上分解为动态模块，这种动态模块当前的方法都无法捕捉，如PPI或动态因果模型。另外，它确定了单个frame分辨率共激活模式的出现，而非基于窗的方法。
在一个受试者看电视节目的自然设置中，我们找到了以后扣带回（PCC）为种子的共激活的几个模式，其发生率和极性在种子活动上或两者之间的交互上随观看的内容而改变。另外，我们发现跨时间和受试者的有效连接的一致性，让我们得以揭示PPI-CAPs和包含在视频中具体刺激之间的联系。
我们的研究表明，明确地追踪瞬态连接模式对于促进我们理解大脑不同区域在接收到一系列线索时是如何动态沟通的至关重要。
简介
方法
图1展示了PPI-CAPs分析总体流程。如图1A是已知实验调制和时间的fMRI数据。与传统PPA和CAPs框架相似，当预先确定了最激活（去激活）（图1B/C）的种子时，我们先在时间点上选择frames。静态分析表明所选frames的相关性（图1D）。然后，开始PPI-CAPs动态分析（图1E/F）。
图1 PPI-CAPs分析框架
对于静态分析，先将选定的frames乘以种子的符号和相应时间点的中心调制项（如对比变量，它编码了任务范式的知识）。注意这个序列等价于乘以根据PPI变量最初选择的frames，对应于种子的符号和任务时间序列的乘积。将选择的frames作平均生成传统PPI结果的代理（图1D,底），我们称其为静态交互图（siMap）。
对于动态分析，所有最初保留的frames进行K-means++聚类（图1E）。这一步产生了PPI-CAPs,它们在时间上出现和构成的frames的极性都允许我们最终进行有意义的统计（如，任务、种子或二者交互的效应）。步骤详述如下：
2.1 基于种子的frames选择
PPI-CAPs分析的第一步是根据先验知识选择一个种子（如何选择请参考https://doi.org/10.1093/scan/nss055）。选择种子达到高振幅的fMRI frames进行下一步分析。我们将绝对种子活动高于规定阈值的frames称为超阈值frames。
2.2 静态分析
在CAP分析中，将选择的frames简单平均得到基于种子的FC的很好的代理。对于大数据集，这种观测保留了15%-90%的frames（图1B），对于小数聚集，该阈值可在减少数据量和保留足够多数据以减少噪声之间平衡。注意，小数据集纳入更多frames除了提高信噪比，还提高了足够的frames用于动态分析的机会。
验证时，我们进行了初始静态分析与传统PPI进行比较。特别的，超阈值frames乘以中心对比变量（出现在第一个上下文的时间点有正值，属于第二个上下文的时间点有负值），然后进行平均（图1D，黄色插图）。此处我们使用的策略与（https://doi.org/10.1073/pnas.1216856110.arXiv）相同，即创造一个能覆盖最高10%最低5%体素，其余体素置0的蒙版来提高信噪比。生成的siMap与PPI结果之间的相关性用皮尔森相关计算。在个体和组水平对siMaps包含5%-100%的frames重复计算此相关，以测试该方法对选择的阈值的鲁棒性。由于相关性值范围受限，当如图2C或3.1节计算其平均时，我们对所有的皮尔森r值进行Fisher’s z变换。平均之后，反变换为r值。对于组分布图，计算所有受试者z评分的种子激活，数据进行串联，选择的frames是基于每个受试者的。用包含了三个回归子（PPI时间序列、种子、任务）的SPM8 GLM标准步骤进行PPI分析。SPM的PPI回归子来源于从种子时间序列中解卷积HRF函数，将后者与任务时间序列相乘，然后将此序列与HRF卷积。两种分析都使用了完全相同的任务时间序列和种子区域。
2.3 动态分析
为了任务期间脑功能动态分析，我们进行了可能呈现种子、任务或交互效应的PPI-CAPs分析（图1E）。我们用k-means++对所有被试超阈值frames进行聚类，用以pai为模的余弦距离（仅体素符号相反的frames被认为是相同模式的代表，具有相反极性（如，如果frame a 表现出前额叶激活，枕叶失活，frame b 表现出前额叶失活，枕叶激活，然后假设Fa和Fb是frames的体素模式，Fa≈-Fb））作为相似性度量。
一般，k-means迭代算法包括两步：1）给定定义的相似矩阵d，将每个时间点赋值给最近的形心，2）根据它们的被分配的时间点更新形心（如通过使用最近分配给它的标准化数据点的平均值来更新每个形心）。每一次迭代，cluster标签分配给第i个frame，Li，通过下式给出：
K是clusters的数目，Ck第k个cluster的形心的值，Fi是滴k个frame基于体素的激活模式，d是选择的距离测度。
为了在PPI-CAPs中增加frame极性的信息，我们将d设置为以pai为模的余弦距离（mpcos）：
是标准内积，其规范为
Frame Fi的极性Pi等于sign（Ck,Fi）。此处Pi=1代表正极性，Pi=-1代表负极性。主意公式2中的指标与标准余弦距离比较：
公式2和3相比没有额外的复杂度。Ck的值用下式更新：
Nk是第k个cluster中的frames数目，||Fi||是frame Fi的幅值。
最终的cluster形心组成了PPI-CAPs.每个frame都带注释：1）它对应的时间点，2）时间点相应的任务或条件标签，3）哪个受试者，4）极性。
2.4 显著性评价
若PPI-CAP有一个强主效应或交互效应，对于相同时间点，构成它的frames的极性将趋近于那个效应的符号。为验证此，我们对每个效应和PPI-CAP生成混淆矩阵。当有强相关时，混淆矩阵更高的值将会加载到它的一条对角线上，这种关系的相关性可以通过计算矩阵的行列式来衡量，我们称其为det-index.为验证该值的显著性，我们通过将感兴趣标签的效应重新排列生成一个零矩阵，每次都重新计算det-index.最终我们看到真实det-index在分布中的位置（图1F）。此处每个测试用了3000次随机排列，p值未经校正。
2.5 选择PPI-CAPs的数目
有效连接方法如PPI提供了一个总体的任务依赖的种子关系调节的空间分布图。为解开哪一个和什么时间的瞬态活动模式支持了总体PPI发现，我们首先必须确定数据分类的clusters数目。我们用一致聚类法。该方法对数据的几个子集用K-means聚类，计算一致矩阵M.每个元素M(a,b)表示子集的分数，该子集中a,b两个frames都被保留且聚类到一起。最优clusters数可以通过有序矩阵M和不同k值的M的累积分布函数的视检推断得到。
对每个k=3,4,…,8计算来自每个受试者的对每个k PPI-CAPs有贡献的frames数。这样，我们选择的k值确保PPI-CAPs在所有被试中的分布都是大致一致。对k=3,4,…,8，每个k用10个随机子样本进行一致聚类，每个子样本包括所有受试者超阈值frames的80%,对每个子样本进行50次随机初始化计算k-means.为得到最终聚类结果，用最优k在100%超阈值frames上进行聚类，并在50次随机初始化中保持最佳聚类，如最小化了frames和形心之间以pai为模的余弦距离总和的那一个。
2.6 实验数据
16位健康受试者观看关于晒太阳作用的短电视节目范式的fMRI数据。节目有两个内容：孩子们在沙滩上玩（fun）;在实验室中解释科学概念（science）。采集功能和结构像，质量控制后排除一人。
2.7 fMRI预处理
SPM8处理功能图像：头动校正、与结构像配准、标准化到MNI空间、空间平滑。为了消除血流动力学时间模糊，更好地近似神经活动，用SPM8的维纳滤波器函数spm_peb_ppi.m将BOLD信号与SPM8的典型血流动力学响应函数进行反卷积。对体素进行z评分。
2.8 PPI-CAPs应用注意事项
种子点的选择和时间序列阈值的选择。本研究都是基于以前的研究选择了ACC作为种子，阈值为60%。
3. 结果
3.1 静态分析
单个被试水平：来自于60%超阈值frames平均值生成的siMap的空间模式与1阶PPI分析结果做相关。这是为保留足够多frames做动态分析的阈值，但不同受试者的相似性对于阈值选择是鲁棒的（图2C）：保留15%超阈值frames，相关性仍然显著。为进一步这个相似性强度对不同的截断值都稳定，我们首先计算了对每个15-60%的阈值计算平均个体水平Fisher’s z变换的相关性（2.2节）。然后计算这些均值的平均，变换回r值，我们用SD±0.04得到0.76。少于15%frames时，相关性逐渐下降。
组水平：从60%frames得到的siMap的空间模式与2阶PPI分析模式做相关，显示出PCC和右侧V5在fun条件下有效连接显著增加。
总之，结果说明高度激活或强失活种子的fMRI frames的子集也能包含关于它与其他脑区在任务中共激活的相关信息。
图2 根据所有可得数据的PPI明显反差用fMRI frames子集得到的静态交互图（siMap）
3.2 动态分析
Clusters数目选择：对于k≥6，一些模式在一些被试中消失，k=4或5是所有被试模式分布最一致的。一致矩阵视检发现k=3和4是最稳定的值。总结起来，我们用k=4，因为它结合了以下优势：1）产生了所有被试一致的PPI-CAPs,2)高度稳定，3）多样性和冗余间的合理平衡。
PPI时间上分解为共激活模式：动态分析发现4个重复出现的共激活模式（图3A），所有这些均在多重比较后仍有显著的种子、内容或二者交互效应。PPI-CAP1包括PCC相关的视空间（VSN）和注意网络（AN）节点，以及与PCC反相关的额顶网络（FPN）和突显网络（SN）节点。且science与fun相比，VSN与AN有更激活的趋势，FAN与SN有更失活趋势。PPI-CAP2结合了种子相关的PAN相关的，加上反相关的后脑岛和视觉节点。PPI-CAP3对应与PCC显著相关的默认模式网络（DMN），且在fun条件下更频繁。PPI-CAP4包含VSN和V5的节点，不仅有种子效应，还有PPI效应。
不同被试PPI-CAPs一致性及其脑活动解码：图4是对PPI-CAP4做的一致性分析。通过检查PPI-CAP在几个被试中一致出现的时刻，我们可以得到具体视频的帧诱发的共激活模式。对于PPI-CAP4，正激活的时刻是V5和VSN更激活的时刻，与高运动场景的电视节目一致，而这种模式的负激活与节目静止时刻相关。补充图6有所有4个PPI-CAP结果。这些结果说明PPI-CAPs可以将模式的出现于实验范式的具体时刻联系起来。
图3 PPI-CAPs揭示了有种子、任务或交互效应的共激活模式
图4 PPI-CAPs使得跨受试者有效连接一致性的时间分辨分析成为可能
4. 讨论
PPI-CAPs是一个可以精确揭示基于任务脑动态的工具。经管PPI方法已经能为不同条件水平脑功能分析提供很好的视角，但精确捕捉真正出现的活动需要在更高的时间分辨率上开展。如本文介绍的PPI-CAP方法。PPI-CAPs方法可以在单个frame水平定征功能性脑变化，这就可以将PPI-CAPs与任务范式的具体的部分相联系。且该方法用数据集的一部分就可能得到鲁棒性的结果，这减小了计算负荷。
5. 结论
我们提出了一种新的分析方法，它将任务调制的功能连接时间分解为动态模块，这些动态模块不能被静态方法(如PPI分析)捕捉到。PPI-CAPs用很少的数据就能得到可靠的结果。我们的方法可用于分析与TR时间一样低的分辨率的脑活动分析。综上所示，我们的方法在执行任务时提供了更准确的大脑活动图像。