《自然》子刊：这种「肥肉」多来点！迄今最大规模研究发现，棕色脂肪与更低的代谢和心血管疾病风险相关，肥...

最近天气真的太冷了，北京都变成“北极圈”了，奇点糕站在风里突然想到，这个温度，棕色脂肪是不是该被激活了？

2009年时，一系列研究证明了在成人中有棕色脂肪的存在，和年龄、BMI以及血糖水平呈负相关关系，在女性中和寒冷环境下检测到的可能性更高[1-3]。在那之后，研究人员们又陆续发现，棕色脂肪有助于能量消耗和血糖、游离脂肪酸的代谢[4,5]。

虽然普遍认为棕色脂肪是治疗肥胖及相关疾病的新靶点，但之前的研究规模都太小了，不足以说明棕色脂肪是不是真的有潜力成为具有临床意义的调节因子。

而本周发表在《自然·医学》杂志上的一项研究[6]为此提供了一个有力证据，通过对5万多名参与者进行检测，洛克菲勒大学的研究人员发现，那些有可检测到的棕色脂肪的人相比没有的人，2型糖尿病、血脂异常、冠心病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压风险都更低，在肥胖人群中，这种保护作用依然成立。这是迄今为止规模最大的人类研究。

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之所以过去对棕色脂肪的人体研究规模都较小，是因为它们只能通过正电子发射计算机断层成像（PET）来检测，这种方法不仅昂贵，而且还有一些辐射，不太适合在大量的健康人中进行。

本研究的第一作者，Tobias Becher医生想到，和他们实验室隔一条街的对面就是纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC），每年都有很多人去做癌症检查，会接受PET扫描。而且Becher医生知道，放射科医生在PET扫描时如果发现棕色脂肪的话会例行记录下来，确保不会和肿瘤混淆，他意识到，大规模的人类棕色脂肪研究或许可以从这入手[7]。

于是他们的实验室和MSKCC的研究人员开展合作，MSKCC提供了2009-2018年间52487名患者的134529次扫描结果，其中有5070人（9.7%）检测到棕色脂肪的存在。

为了评估检测的准确性，2016年进行的所有扫描都进行了手动复核，在6个部位（颈部、锁骨、腋窝、纵膈、脊椎和腹部）检测棕色脂肪的活性。

总的来说，在2016年的1139次扫描结果中，有1091次（95.8%）符合影像学研究中的棕色脂肪报告标准（BARCIST 1.0）。和以前的研究结果相似，棕色脂肪在颈部（81.5%）和锁骨（87.9%）中更常见，在其他4个部位的存在率在20%-60%不等。

在左侧人的颈部和锁骨检测到棕色脂肪，但右侧人没有，图片来自于MSKCC放射学家Andreas G. Wibmer和Heiko Schöder

在接受过至少一次PET扫描的患者中，有62.8%在第一次扫描中就检测到了棕色脂肪，而80.7%在前两次扫描中检测到。

通过倾向评分匹配（PSM），研究人员构建了一个包含9853人的没有棕色脂肪的对照队列。

由于MSKCC提供的数据来自于癌症患者，他们的癌症相关特征，包括恶病质、癌症类型和分期都可能影响棕色脂肪的存在和分布，另外治疗慢性疾病的药物，β阻滞剂和他汀类药物也会影响。

通过多变量分析模型，研究人员证明，β阻滞剂和他汀类药物的使用和棕色脂肪的存在率呈负相关关系（OR分别为0.61和0.82）。

从肿瘤发生部位来看，棕色脂肪存在率与口咽、乳房和女性生殖器、淋巴，以及骨、关节和关节软骨肿瘤呈正相关关系；与消化器官、眼睛、脑部和中枢神经系统、造血以及网状内皮系统肿瘤呈负相关关系。

因此，在后续的分析中，研究人员对药物使用、癌症类型和特征，以及治疗方案这些因素都进行了校正，结果仍然显示，有棕色脂肪的患者与没有的相比，2型糖尿病（4.6% vs. 9.5%，p＜0.0001）和血脂异常（18.9% vs. 22.2%，p＜0.0001）的发生率明显更低。

除此之外，在房颤/房扑（2.8% vs. 3.6%，p=0.0050）、冠心病（3.1% vs. 4.9%，p＜0.0001）、脑血管疾病（2.1% vs. 2.8%，p=0.0088）、充血性心力衰竭（1.0% vs. 2.0%，p＜0.0001）和高血压（26.7% vs. 30.7%，p＜0.0001）中也观察到了同样的结果。

多变量分析表明，除了房颤/房扑外，棕色脂肪与以上提到的6种疾病具有独立的负相关关系（OR分别为0.44，0.86，0.68，0.77，0.62和0.85）。

棕色脂肪与2型糖尿病、血脂异常、房颤/房扑、冠心病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压（由上至下）的关系

肥胖是已知的代谢和心血管疾病的风险因素，不过，棕色脂肪的存在，可能能够改变它们的风险。

根据BMI对患者进行分层，虽然代谢疾病和心血管疾病的患病率也随BMI增加而增加，但是同BMI范围内，有棕色脂肪的患者相比没有的，患病率要低得多，最明显是2型糖尿病、冠心病和充血性心力衰竭。尤其是2型糖尿病，在BMI＞30kg/m²的群体中，有棕色脂肪的患者患病率仅为7.5%，比没有的患者少一半多（20.3%）。

根据BMI分层后，有棕色脂肪（棕）和没有的患者（蓝）相比，2型糖尿病、血脂异常、冠心病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压的发生率对比

有棕色脂肪的患者虽然肥胖，但是从代谢特征上看，血糖、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平明显有所改善。分层对照显示，随BMI升高的血糖和甘油三酯变化被棕色脂肪“抵消”。

左：有棕色脂肪（棕）和没有的（蓝）患者整体和不同BMI分组的血糖水平

右：有棕色脂肪（棕）和没有的（蓝）患者整体和不同BMI分组的甘油三酯水平

总的来说，这项研究表明，存在能够被PET检测到的棕色脂肪的人，代谢状况明显改善，棕色脂肪的好处不仅局限于代谢相关疾病，还包括冠心病和充血性心力衰竭等多种心血管疾病，尤其是在高BMI的肥胖人群中，效果更为明显。

这项研究没有揭示棕色脂肪发挥保护作用的机制，研究人员给出了一些猜测，一方面，棕色脂肪可以消耗葡萄糖，降低血糖水平，阻止2型糖尿病的发生发展；另一方面，像高血压这类疾病，和内分泌系统关系紧密，因此他们认为，棕色脂肪可能还参与与其他器官的内分泌相关信号的传导。

接下来，研究人员计划继续探寻棕色脂肪的生物学特性，包括寻找是否存在一些遗传变异使得人与人之间的棕色脂肪水平存在显著差异，这可能是开发以棕色脂肪为靶点的治疗方法的重要第一步。

研究的通讯作者Paul Cohen博士表示，可能每个人都想知道“如何获得更多的棕色脂肪？”目前他们还没有答案，但这个问题在未来几年中，一定会是很多研究人员探寻的方向[7]。

参考资料：

[1] van Marken Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.

[2] Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.

[3] Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.

[4] Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M, et al. Brown adipose tissue, whole‐body energy expenditure, and thermogenesis in healthy adult men[J]. Obesity, 2011, 19(1): 13-16.

[5] Orava J, Nuutila P, Lidell M E, et al. Different metabolic responses of human brown adipose tissue to activation by cold and insulin[J]. Cell metabolism, 2011, 14(2): 272-279.

[6] https://www.nature.com/articles/s41591-020-1126-7

[7] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/ru-so5010421.php本文作者 | 应雨妍