ASH2020 Day3 ：万马战犹酣 / 四六文摘

642. CLL: Therapy, excluding Transplantation II

LOXO-305, A Next Generation, Highly Selective, Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study

礼来收的下一代非共价的BTKi Loxo-305

耐药和不可耐受限制了伊布这类共价型BTKi的疗效：一线及RR患者5年治疗终止率41%-54%。进展的患者主要是因为BTK突变，其中最常见的就是C481S，Cys突变后共价型BTKi就无法结合

Loxo-305是强效高选择性的非共价型BTKi，在蛋白和细胞水平都能对野生型及C481S的BTK有着纳摩尔级的抑制，对BTK的选择性比其他kinase高出300多倍，

BRUIN研究的CLL/SLL队列，采取3+3，入组先前经治的CLL及其他B-NHL，主要终点安全性指标、确认MTD及RP2D、PK及初步疗效，纳入安全性分析170例，疗效分析139例

患者基线特征：先前接受治疗线数中位值3，接受过BTKi、CD20和BCL2i治疗的患者比例分别86%、90%和34%，上轮BTKi治疗终止的原因中PD或毒性分别67%、33%，BTK C481S占27%而WT 73%，其他高危特征如下表：

PK：血药暴露呈现出与剂量相关的线性上升，而且100mg QD以上就超过了IC50值

安全性上

没有报道DLT，MTD也没有达到
不管是TEAE还是TRAE，基本是Gr 1-2
只有1.5%的患者因为TRAE终止治疗
200mg QD被选作RP2D

瀑布图很酸爽，几乎所有患者的病灶缩小，不管之前是否接受过BTKi治疗、因为PD还是毒性终止BTKi治疗，另外在先前接受过BCL2i治疗和C481S的患者中也观察到肿瘤的缩小

整体的ORR 63%，其中 PR 50%，PR-L 13%，而且右图也可以看出随访时间长的患者缓解率也会提升，希望更长时间随访后看到进一步提升

在BTKi经治的121例患者中，ORR 62%，其中 PR 47%，PR-L 15%，彩

随访6mo时，获得缓解的患者中94%（83/88）仍在接受治疗并持续缓解

不管是否接受过BTKi，不管之前的治疗方案，不管BTK是否突变，所有亚组的患者都能从Loxo-305中获益

DoR和PFS均NR

令人振奋

Umbralisib Plus Ublituximab (U2) Is Superior to Obinutuzumab Plus Chlorambucil (O+Chl) in Patients with Treatment Naïve (TN) and Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results from the Phase 3 Unity-CLL Study

很古老的，Umbralisib联合Ublituximab对比Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗CLL

PI3Kδ抑制剂在RR CLL中证明了区别于BTKi和BCL2i之外的疗效，但是之前的PI3Kδi毒性较大，Umbralisib提高了选择性，降低了irAE和因AE引起的治疗终止；而CD20单抗Ublituximab不仅有识别新的表位，也增强了ADCC

Umbralisib对PI3Kδ的选择性比PI3Kα和PI3Kβ高出1000倍，比比PI3Kγ高出300倍

入组TN或RR CLL，主要终点IRC评估的PFS

基线特征两组均衡：del(17p)、del(11q)和IGHV 未突变分别~10%、~20%和~55%，TN 57% RR 43%

先前经治的患者接受过治疗线数的中位值2，大部分还是只接受过1次治疗，主要就是CD20单抗和CIT，只有15%左右接受过BTK

TN群体中PFS 38.5mo vs 26.1mo，延长12.4mo，疾病进展或死亡风险将死51.8%

RR群体中PFS 19.5mo vs 12.9mo，延长6.6mo，疾病进展或死亡风险将死39.9%

除了stage III-IV，几乎所有亚组PFS都能从U2中获益

整体ORR 83.3% vs 68.7%，TN 84% vs 78%，经治 82% vs 57%，先前BTK治疗的部分 57% vs 25%

SAE 46% vs 23.5%，≥Gr3 AE 82% vs 66% ，死亡 3.9% vs 2.5%

U2组最主要Gr3-4 AE包括中性粒细胞减少和腹泻，腹泻应该还是PI3Kδi选择性的问题

感觉也是一个RR的选择，仅此而已了

623. Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B-Cell Lymphoma—Clinical Studies: Mantle Cell Lymphoma Clinical Trials

VLS-101, a ROR1-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Demonstrates a Predictable Safety Profile and Clinical Efficacy in Patients with Heavily Pretreated Mantle Cell Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma

ROR1 ADC VLS-101在重度治疗的MCL及DLBCL中