Best of ASCO2019:淋巴瘤
本次推送属于19年遗留内容，之前弄好了结果落在那里，乘着年底直接发了。文字和图片来自CSCO举办的Best of ASCO® 2019 China，文字记录上可能有偏差，本次转载仅用于学术交流。之前整理过肝癌和肺癌，欢迎点击：
就ASCO会议的淋巴瘤标准治疗做一个报告。首先是弥漫大B细胞淋巴瘤，占到了淋巴瘤的1/3，但是下面加了一行“往昔不念，来日可追”，为什么？
因为弥漫大B淋巴瘤不管是初治患者，还是第一次复发难治患者，到目前为止，二十年以来没有改变这个领域的诊疗规范，比如：1）一线治疗里面仍然是R-CHOP方案，这是一个没有办法突破的天花板；2）对于那些复发难治的可以移植的年轻患者，二线的挽救化疗和自体干细胞移植仍然是金标准，因为这是无论什么新药都无法替代的、唯一的可以治愈的手段，即使在挽救化疗领域，经过20年的努力，缓解率也没提高，只有50%的年轻患者能够缓解进入到自体干细胞移植的环节；3）有人问 淋巴瘤领域有那么多的新药，在弥漫大B里做的最多的是哪里？目前新药研发的沃土主要是那些复发难治的不能移植患者以及移植以后复发的患者或者是多次复发的弥漫大B的患者，这是目前做的最多的临床试验。
截止到今年的ASCO会议，前面20年我们做了哪些工作？首先在IPI评分的指导下找出那些预后不好的 患者，经历各种临床试验，最终还是失败的。随后根据弥漫大B肿瘤细胞的起源，把它分成GCB型（生发中心）和non-GCB型（非生发中心）进行分层治疗然后入组临床试验，在这里一共走了4步：1）在R-CHOP基础上对CHOP进行改良，里面最主要的就是增强剂量强度或是把治疗间隔进一步缩短（例如把21d缩短为2wks）；2）在R-CHOP基础上将ASCT前移到一线进行巩固治疗；3）在R-CHOP基础上进行某个新药的维持治疗，就是进入了新药研发的阶段；4）在R-CHOP方案加一个新药进行诱导治疗。
首先看改良CHOP方案的阶段，无论是加入ASCT还是加强化疗强度都没有任何的或获益性；那么维持治疗，无论是enzastaurin还是mTOR抑制剂、Rituximab、RAD001的维持治疗，到目前为止都是失败的，在这里很重要的原因就是前面分析的：当年的设计是错误的，因为设计的专家和临床的专家的观念是不一样的，可能不了解弥漫大B是高度异质的一组疾病；剩下就是在R-CHOP上加一个新药，比如硼替佐米、贝伐珠单抗、或是下一代CD20单抗，还有就是去年失败的btk抑制剂ibrutinib，我们参加了后面全部的新药试验，贡献了全球前三位的病人，但是至今无法改写。
加了那么多新药却没有改变弥漫大B的一线治疗，现在就要反思，不是加进去新药就有获益，所以今年ASCO上提出的更重要的在弥漫大B里的反思就是能不能唤醒机体的免疫系统，那么机体的免疫系统针对淋巴瘤细胞的微环境，我们找到三个点，第一个就是来那度胺，它能够激活机体的NK细胞活性，提升利妥昔单抗的ADCC效应；第二个就是PD-1/-L1抗体；第三个就是淋巴瘤里大家比较看好的CD47单抗，能够激活巨噬细胞。这是弥漫大B里大家考虑的能不能激活免疫系统，增强疗效。
这是最近的一个研究，就是在弥漫大B里，R-CHOP基础上加来那度胺激活机体的免疫系统，但这是离我们最近的一个失败的研究。
R-CHOP基础上是否添加来那度胺，在PFS和OS上都没有差异：
从PFS亚组分析看，没有任何一个亚组能从R-CHOP方案中添加来那度胺后获益：
未来可期，我们在一线的治疗里还能不能有更好的获益？其中在今年的ASCO上有一个SMART研究，特别像之前针对套细胞淋巴瘤的研究方案：在前面是利妥昔单抗+来那度胺+伊布替尼，经过两个周期后评估病人疗效，随后进入化疗的联合治疗阶段，治疗结束后再评估疗效。
目前的结果还是可期的，2个周期的三药联合后CR达到36%，加上化疗的2个周期以后CR达到73%，再后来所有的化疗结束后 96%患者达到CR，我们知道弥漫大B没有CR就没有治愈，所以从CR率来看还是非常可期的。
从PFS、OS，再到双表达患者里效果还是非常好的，但这个还不会改变弥漫大B的治疗，因为是个单中心的II期数据，非常的早期，如果开展全球多中心的数据要6年以后才会看到报道。
除了来那度胺加R-CHOP方案外，一般还有加PD-1/PD-L1。这次ASCO也报道了在高位的弥漫大B，在R-CHOP或R-CHOP加来那度胺的基础上再加PD-L1的抑制剂是否可以激活机体的免疫功能，提高疗效。
这个研究R2-CHOP+PD-L1组很快被FDA叫停，因为免疫检查点抑制剂和免疫调节剂的联合被管控的非常严格，因此只入组了3个病人就很快被终止了，所以后续病人都是接受了R-CHOP + PD-L1单抗的治疗。
目前来看CR非常高，2/3的患者获得了CR，30%患者获得PR，总的有效率98%；即便是双打击和三打击患者，CR 41%，ORR 88%。
这是目前的安全性结果，还是非常好的。这就是目前R-CHOP基础加PD-L1的数据。但还是非常早期，病人数不多。还有一个同类的设计，就是罗氏的PD-L1联合R-CHOP，哪个会走的更快，可能未来2年会在一线弥漫大B里得到一个可观的数据，希望改写目前的困境。
除了上面说到的初治弥漫大B患者里在R-CHOP方案基础上往上唤醒机体免疫活性改善疗效。另外就是在复发难治的弥漫大B里，希望BTK抑制剂加PD-1能改善这部分患者疗效。
目前报道了61例R/R DLBCL患者，其中GCB和non-GCB分别30和31例，总的有效率不是非常乐观，但是对non-GCB患者的ORR 能达到29%，已经是目前非常好的数据，中位DOR能达到8mo，还是可期的。
non-GCB患者的持续缓解时间也比更长。
我们的困惑是这组病人里能不能再找到个biomarker来筛选出那些最受获益的患者。
另外就是关于CD47的单抗，这是目前在淋巴瘤里另一个能激活免疫功能的药物，但是大部分都失败了，因为能诱发急性的溶血性贫血，目前比较可观的数据来自5F9这个CD47单抗。不过这个单抗本身的疗效并不好，非常聪明的是发现要和利妥昔单抗联合，在复发难治的弥漫大B中通过前面的预计剂量的爬坡，爬过预计剂量，让机体达到稳态的自免溶贫的状态后进入到和利妥昔单抗的联合治疗，目标人群是利妥昔单抗耐药的复发难治弥漫大B淋巴瘤以及惰性的B细胞淋巴瘤。
这次ASCO上也报了数据，比较乐观，要知道这些病人都是既往利妥昔单抗治疗耐药的患者，整体上ORR达到45%，弥漫大B中ORR 36% 、CR 15%，惰性淋巴瘤中ORR 和CR进一步提高达61%和24%。未来这个药可期，因为它可能得到惰性或弥漫大B的适应症的获批，但一定是和利妥昔单抗或其他药物的联合。
为什么说异曲同工？因为机制、疗效和副作用来说这两个相似；各有千秋指的是CAR-T针对单个病人的个体化定制的治疗，而双抗是一致性的普适性的药品。
自从美国获批2个CAR-T，全球呈现指数级的注册研究的增长，最多在美国，其次中国。
这里关注下继发性中枢神经系统淋巴瘤，这部分患者预期生存往往只有3mo；今年ASCO上报道了JCAR017的研究。人数不多只有9例患者，得到的疗效和那些原发中枢复发难治的患者和系统弥漫大B患者是类似的，非常可期。
另一个是复发难治的套细胞淋巴瘤，这个领域最近今年几乎是最快的，过去认为套细胞淋巴瘤在所有的淋巴瘤里是最差的，生存时间最短，但是现在拉长的时间非常的块，正是因为这样，CAR-T在里面的机会非常少。但是今年ASCO上报道的研究，虽然只有9例患者，但是经历了3-7轮治疗且全部经历了BTK抑制剂治疗，经过CAR-T治疗总的有效率78%，其中还有2例CR患者获得达280-380 day的持续缓解。
CAR-T进入机体后只要有效都会出现PD-1的高表达，出现一些耐药，这也就是弥漫大B淋疗效不如急淋患者，体内研究发现：同时和PD-1 scFv的 共表达可能会改善疗效。
既然如此，现成的CAR-T和PD-1抗体能否联合？
未来的DLBCL的CAR-T治疗几乎是联合各种免疫检查点抑制剂和其他各种组合，希望可以激活免疫功能，让CAR-T的疗效持续：
关于双抗，最早获批的是BiTE，这次报道的是来自罗氏的另一个双特异抗体。
它的特点是什么？我们知道双抗也会引起细胞因子风暴和神经毒性这样的副作用，这个研究的聪明之处就在于第一个周期的时候是一个逐渐递增的剂量，过渡到固定剂量；这样让患者在后面的周期里接受更高的剂量增强疗效而不增加副作用。
通过这个研究看的出来，随着剂量的提升，病人在逐渐提高剂量的过程中接受了更高的剂量毒性却并没有明显的增加。
多数的副作用发生在第一个周期，都是比较弱的，也没有观察到聚集的毒性和慢性的毒性。
疗效也相对不错，所以未来在双抗的给药方式上可能会有一些改变：可能第一个周期逐渐给量增加，到了第二个周期以内再给以持续的固定剂量。
所有进展、还有指南里不断的改写就是在这样的一群病人里，第一这部分病人不能根治，第二会反反复复的复发，第三有着长达十年的生存。这也是为什么药物的研发会很多。
研发集中在BCR通路上，除了CAR-T、双抗这种针对表面抗原的药物外，多数集中在这样一条通路里，如BTK抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂等，但是也没有哪个数据特别惊艳，所以会看到不断的在指南里增加某个药物，但是不会改写指南最根本的原则。
今年ASCO报了3个临床相对较长时间的随访数据：1）R2方案在复发难治的惰性淋巴瘤中，缓解的病人进一步进到维持，这部分患者中单药利妥昔单抗维持是标准，那能不能用R2维持得到更好的获益？
这次的数据可以看出，所有淋巴瘤类型的患者都有获益，特别是滤泡性淋巴瘤患者——甚至是既往利妥昔单抗耐药的患者也能从中获益。
另外一个是复发难治的惰性淋巴瘤，也是R2方案进行治疗，对照利妥昔单抗+安慰剂。
这是一个比较长期的随访数据，目标是看到PFS以及距离下次治疗的时间能否拉长？确实是达到了研究的目标，时间都明显延长。
第三个是先前经治的CLL和SLL接受伊布替尼治疗的6年长期随访数据
一组患者口服伊布替尼，另一组用奥法木单抗但无进展后可以进入伊布替尼治疗。
长期随访数据看，不仅仅是全组的获益，更重要的是CLL的预后不好的因素：17p del、11q del、TP53突变等这些亚组里全部都观察到获益
这里提一下，虽然后那么多好药，但是BTK抑制剂可能在CLL中诱发二次肿瘤，尽管这组病人是慢性病人、免疫功能缺陷，既往接受富哦很多治疗，发生二次肿瘤的概率本来就高，但是也不得不小心这样的警示，比如来那度胺之前再也淋巴瘤中提出过这样的警示。
最后说下霍奇金淋巴瘤，虽然PD-1抗体在复发难治的霍奇金淋巴瘤中获得数据非常可观，远超其他肿瘤，客观有效率70-80%，CR基本在40-50%，但是推到一线现在还没有特别乐观的数据，基本上ABVD经过了40年仍然是目前霍奇金淋巴瘤最主要的选择。
另外对于外周T细胞淋巴瘤，到目前没有更大的突破，但是这次AATT研究在一线外周T得到缓解以后，自体干细胞移植的价值要优于异体干细胞，未来更多数据出来后可能改变自体干细胞移植在一线的地位。