再撸几个摘要1107:ASH19
继续看BTK，昨天看了Loxo-305，这次先看下ARQ531
先前推送：ARQ531
在欧洲血液病2019年年会上，ArQule展示了正在开展的临床1期研究中可逆的BTK抑制剂ARQ531在复发或难治型恶性血液肿瘤中的临床POC数据：
ARQ531呈现出强效的抗肿瘤活性和良好的安全谱
来自Cohort7 即接受65mgQD的6例可评估的CLL患者，全部携带BTK C481S突变，其中4例获得PR
该研究中首例发生Richter转化（指CLL患者继发侵袭性淋巴瘤——DLBCL,小部分为HL)的患者也获得PR
4298 Final Results of Phase 1, Dose Escalation Study Evaluating ARQ 531 in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoid Malignancies
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127260.html
截止至19年7月，共入组40例恶性B细胞淋巴瘤：CLL/SLL (n=26), Richter转化 (n=6), DLBCL (n=3), FL (n=4), MCL (n=1)。
基线特征：年龄中位值65.5，先前治疗线程中位值4，CLL中85%(22/26)携带BTK C481S突变。患者以5, 10, 15, 20, 30, 45, 65 和75 mg QD剂量连续28天一个疗程。大多数TEAE1-2级，最常见的药物相关gr3 TEAE是中性粒细胞减少 (n=3)以及FN、蜂窝织炎、血小板计数减少、脂肪酶升高和皮疹(各1例)。1例65mg QD患者经历gr3的皮疹的DLT，随后65mg QD扩展到10例患者没有再发现DLT。
疗效方面，一共10例PR，主要在高剂量组，包括7例CLL以及Richter、DLBCL、FL各1例。7例获得PR的CLL患者中，5例初始剂量65mg，1例初始45mg后递增到65mg，1例75mg后降低到65mg。
504 Resistance to Acalabrutinib in CLL Is Mediated Primarily By BTK Mutations
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127674.html
CLL中对Acalabrutinib的耐药主要是BTK突变引起
acala是选择性的、2nd代BTK不可逆抑制剂，在CLL及其他恶性血液肿瘤中证明了临床疗效。第一代BTK抑制剂yi伊布替尼的获得性耐药大多数由BTK C481S突变介导，而acala的耐药机制还不清楚。
105例患者纳入研究，36%先前未经治疗，48%复发或难治，16%先前对伊布替尼不可耐受。患者基本属于高危，66% IGHV未突变、24% del(11)(q22.3)、15% del(17)(p13.1)、28%的复杂核型(异常≥3)。在随访47.5mo后，30%(31/105)终止治疗：17因为PD(16CLL+1 Richter‘s转化)，14因为其他原因。
各个队列的累积进展率差异明显，先前未治、复发难治和对伊布替尼不耐队列在12mo和36mo的累积进展率分别：0% vs 0% 11.8% 和 5.3% vs 6% 35.3%。
单变量分析中，进展的高危因素包括FISH确认的基线del(17)(p13.1)(P<0.0001)、先前治疗次数(P=0.009)、女性(P=0.01)、升高的基线LDH(P=0.02)以及FISH确认基线Myc异常(P=0.05)。治疗状态同样和进展风险相关，先前未治和复发难治的风险接近，而对伊布替尼不耐的患者有着更高的进展风险（P=0.02）。多变量分析中，del(17)(p13.1)(P=0.01)和性别(P=0.02)依旧和进展风险显著相关。
16例复发CLL患者的样本接受BTK C481突变评估，发现11/16携带C481位点突变：其中10例C481S，2例C481S突变患者同时存在PLCG2突变。
最终105例患者中103例接受了3-6个疗程BTK突变筛查，22例患者在接受acalabrutinib31.6个月后检测到突变。先前未治组合复发难治组的突变出现时间中位值38.8和32.9mo，在对伊布替尼不耐受患者中，接受acala后检测出突变的时间24.8mo、接受任何BTKi治疗后检测出突变的时间为33.8mo。而从突变检测到临床复发的中位时间2mo，几个队列之间没有差异。
所以acala治疗后复发也是和伊布替尼类似的由BTK突变引起，因此及时监测突变有助于提早干预。