Cell | 颠覆认知！中国学者发现病毒存在核小体结构

长期以来，将基因组 DNA 组织成确定的核小体一直被视为真核生物的标志。这一范式受到古细菌中“极简”组蛋白的鉴定以及最近发现的编码马赛病毒科（一种感染变形虫的巨型病毒亚科）中四种真核组蛋白的融合远程同源物的基因的挑战。

2021年7月22日，科罗拉多大学博尔德分校刘扬（音译，Liu Yang）等人在Cell 在线发表题为“Virus-encoded histone doublets are essential and form nucleosome-like structures”的研究论文，该研究证明病毒双联组蛋白对于病毒感染性至关重要，在病毒感染后定位于细胞质病毒“工厂”，并最终在成熟的病毒粒子中发现。

尽管序列识别有限，但病毒核小体样颗粒的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构显示出与真核核小体的强烈相似性。连接组蛋白链的独特连接器有助于观察到病毒核小体的不稳定性，并且一些组蛋白尾部承担结构性角色。该研究结果进一步扩展了需要核小体的“生物体”的范围，并表明组蛋白在这些不寻常病毒的生物学中具有特殊的功能。

将具有组蛋白的基因组 DNA 组织成不同的复合物，称为核小体，这是所有真核生物的普遍且高度保守的特征。真核核小体核心总是包含四个独特的组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 中的每一个的两个副本。每个蛋白质都有一个组蛋白折叠 (HF) 区域，该区域在四个组蛋白之间在结构上是保守的，以及额外的 HF 延伸和每个蛋白质独特的带高电荷的阳离子尾部。 H2B-H2A 和 H4-H3 形成专性异二聚体，组装成八聚体，包裹 147 bp DNA 以形成核小体。

真核染色质组织的进化起源被广泛认为存在于生命的古细菌领域。古菌组蛋白仅限于 HF，仅由一个基因或几个密切相关的基因编码。它们使用在真核组蛋白中也看到的结构原理将 DNA 结合和弯曲为同二聚体或准对称异二聚体，但缺乏形成确定颗粒的能力，而是存在于组织在 90 到 600 bp DNA 之间的“紧身样”组装中。

文章模式图（图源自Cell ）

一些病毒（特别是需要逃避宿主 DNA 损伤识别机制的核 DNA 病毒和逆转录病毒）的基因组通过在潜伏和早期裂解阶段占用真核组蛋白和宿主核小体组装机制而组织成核小体。除了 SV40，病毒基因组不与衣壳中的核小体一起组织，并且它们不编码病毒组蛋白同源物。相比之下，已在一些核质大 DNA 病毒 (NCLDV) 的基因组中鉴定出与真核生物 H2A、H2B、H3 和 H4 具有同源性的独特组蛋白样蛋白质。

从Amoeba Acanthamoeba castellanii中分离出的马赛病毒科的几个成员以天然双联体形式编码四种组蛋白的同源物，其中 H4 与 H3 融合，H2B 与 H2A 融合。这些蛋白质存在于马赛病毒的病毒体中，它们可能参与大型（>300 kb）病毒基因组的组织。组蛋白在双联体中的排列、与真核组蛋白的低水平 (<30%) 序列相似性以及它们在马赛病毒科中的高度保守性明它们已经进化到可以实现除病毒之外的其他功能（或除此之外）DNA 压缩。

在这里，该研究表明病毒组蛋白对于病毒感染性至关重要，共定位在病毒“工厂”中，并且与病毒衣壳中的主要衣壳蛋白的丰度相同。使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM)技术，该研究证明病毒组蛋白双联体确实与 DNA 相互作用形成核小体样颗粒，其具有在真核生物中未见的独特结构特性。