肠上皮化生的内镜诊断@MedSci
由于胃癌周围多存在肠上皮化生，因此，肠上皮化生是胃癌，特别是作为分化型胃癌的发生地，从上世纪50年代开始备受关注。近年来的长期队列研究也显示，幽门螺杆菌（Hp）感染者中，背景黏膜中有肠上皮化生的胃癌的发生明显较高（1.7~6.4倍）。胃的肠上皮化生与胃癌的发生密切相关。肠上皮化生是分化型胃癌发生的主要原因，多数癌是由容易产生肠上皮化生的胃固有黏膜产生的，一部分分化型胃癌可能是由肠上皮化生黏膜产生的。近年来，随着内镜技术的的不断发展与完善，尤其是图像增强内镜的应用使肠上皮化生的检出率明显提高，为疾病早期发现、早期诊断、早期治疗提供了有力保证。
体视显微镜观察肠上皮化生的肉眼形态
肠上皮化生的肉眼形态，对于用内镜诊断该病变是很重要的。1971年，吉井通过外科手术标本的体视显微镜观察，详细研究了肠上皮化生的肉眼形态与组织结构之间的关系，将胃的肠上皮化生的肉眼类型分为特异型、糜烂型、线状及树枝状型、地图型、弥漫型。另外，根据与胃小区的关系，肠上皮化生分为胃小区型，在胃小区之间的沟型，与胃小区没有关系而产生的不规则型。并且，根据化生胃小区的凹凸变化，分为隆起型（图1）、平坦型（图2）、凹陷型（图3）。并且，根据染色后的体视显微镜观察，将胃黏膜的微细表面结构大致分为胃小凹和胃小沟结构，一般情况下，体部呈现胃小凹型结构，胃窦部呈现胃小沟结构，如果有慢性胃炎，胃小凹型有向胃小沟结构变化的倾向。另外，肠上皮化生黏膜多半为胃小沟结构，特别是与周围的非化生黏膜相比，粗大的脑回状、网状的胃小沟结构，或者显示与小肠黏膜类似的类绒毛结构。
图1 胃窦部的隆起型肠上皮化生。A：常规内镜，胃窦部多发白色调的隆起。B：NBI观察白色调的隆起变得更加清晰。C，D：放大观察隆起的边界部时，白色部分在田垄状上皮的表层发现了LBC，由于窝间部的WOS，茶色的上皮下毛细血管变得模糊。另外，腺窝边缘上皮与非化生黏膜相比呈现白浊（Marginal Turbid Band）。
图2 胃窦部大弯的平坦型肠上皮化生。A：常规内镜观察缺乏凹凸和色调变化，病变不明显。B：喷洒0.1%亚甲蓝后，着色的肠上皮化生变得明显。C：对着色部进行放大观察，田垄样绒毛的表面结构。D：NBI放大观察，与着色的吸收上皮一致，可以观察到与刷状缘相对应的LBC。
图3 体下部小弯的凹陷型肠上皮化生。A：胃体下部小弯发现发红的凹陷性病变。B：靛胭脂染色凹陷的形态和色调明显。C：在凹陷部的NBI放大观察到整洁的胃小凹。凹陷部的腺窝开口部与正常胃底腺的正圆形不同，是星型，在腺窝开口部可见LBC。
常规内镜诊断
原本，很久以前就进行了通过内镜对组织学上的疾病概念肠上皮化生进行诊断的尝试。1968年竹本等人用纤维镜从胃窦部散在的灰白色扁平隆起进行活检，发现了肠上皮化生，因此认为这是肠上皮化生的特异性观察结果，命名为特异型肠上皮化生。之后，Kaminishi等人进行多中心随机对照研究了肠上皮化生的诊断能力进行了评价，虽然特异度高（体部小弯98%，胃窦部大弯100%），但是灵敏度明显降低（体部小弯6%，胃窦部大弯13%），可以得出的结论是，溃疡性胃炎应该从胃炎的内镜分类中排除。这不仅是因为肠上皮化生隆起，多数是平坦的，缺乏凹凸和色调变化）（图2a），所以只用常规内镜进行诊断是很困难的。
但是，在最近进行的使用高分辨率电子内镜的多中心随机对照研究，不仅基于白色调黏膜，还以绒毛样外观、表面粗糙等观察结果为基础进行诊断，即使是常规内镜观察，对肠上皮化生的诊断能力，在体部小弯时灵敏度为86%、特异度为66%，有报告显示，胃窦部小弯的灵敏度为95%、特异度为69%。另外，Nagata等人在Hp除菌病例中，红斑对肠上皮化生的诊断灵敏度为73%、特异度为84%（图3a）。通过高分辨率电子内镜和肠上皮化生的内镜观察结果的新解释，可以提高常规内镜的诊断能力。
色素内镜诊断
1970年代，作为肠上皮化生的内镜诊断法，开发了使用确诊率最高的方法之一的亚甲蓝的色素内镜（灵敏度93%，特异度85%）。在该方法中，具有吸收能力的肠上皮化生黏膜吸收色素并被着色（图2b、c）。另外，Dinis-Ribeiro等人在亚甲蓝色素内镜中并用放大观察，研究了表面微细结构，肠上皮化生的诊断能力灵敏度为76%，特异度为87%，着色的圆形~短线状腺窝开口的黏膜为完全型肠上皮化生，有报告显示，绒毛样表面结构的黏膜有不完全型肠上皮化生较多的倾向。亚甲蓝染色内镜对肠上皮化生的诊断能力非常好，但是，配置试剂、祛除黏液和费时以及染色后的光反应引起的DNA损伤等原因限制了在临床的应用。
武知等人用靛胭脂方法研究了胃体部的胃小区像伴随慢性胃炎的变化，随着萎缩性胃炎的扩大，多角形的胃小区（F1型）变小，变得平坦（F3），肠上皮化生多见于具有小而不整形的F3型胃小区像。最近的多中心随机对照研究，除了胃小区像的观察结果之外，以绒毛样外观、白色调黏膜、黏膜表面粗糙等为基础进行诊断时，靛胭脂法对肠上皮化生的诊断能力好（体部：灵敏度86%、特异度83%，胃窦部：灵敏度78%、特异度58%）。体部和胃窦部的诊断能力不同，也提示各部位引起的肠上皮化生的形态和分布存在差异。
自体荧光内镜（AFI）
AFI是从内镜照射蓝色的激发光，捕捉黏膜产生的自体荧光。使用本装置观察胃体部黏膜，没有萎缩和肠上皮化生的体部黏膜呈紫色~深绿色，有萎缩和肠上皮化生的黏膜成明亮的绿色（图4b）。Inoue等人实际上从各色调区域进行了活检，在紫色区域几乎没有发现肠上皮化生，但绿色区域与紫色区域相比，肠上皮化生明显，对体部绿色区域的肠上皮化生的诊断能力为灵敏度77%、特异度为75%。AFI将肠上皮化生存在的萎缩黏膜区域为绿色区域，但由于肠上皮化生分散在多巢性中，诊断能力可能稍有下降。
NBI放大内镜
NBI是通过将照射光变更为短波长的窄带光，强调黏膜表层的表面结构和血管构筑而描绘出的装置。在该方法中并用扩大内镜观察，可以详细观察与组织像相对应的微细表面结构和微血管构筑。在常规内镜观察中，肠上皮化生稍白。在非放大的NBI观察中，肠上皮化生作为青白色斑状的区域被清楚地看到（图1b）。由于肠上皮化生具有吸收能力，所以在上皮下发现了脂肪滴的沉积，用NBI观察到窝间部WOS，使茶色的上皮下毛细血管不明确化（图1c，d)。另外，在肠上皮化生的表面，推测是由于短波长光在刷状缘反射而产生的，发现了LBC（图1c，d）。LBC对肠上皮化生具有良好的诊断能力（灵敏度89%，灵敏度89%）。有报告显示，具有特异度93%。并且，An等人报告了在肠上皮化生中腺窝边缘上皮与非化生黏膜相比看起来白色浑浊(Marginal turbid band，MTB)（图1c，d）。其他，特别是在体部，非萎缩黏膜显示上皮下毛细血管包围腺窝开口部的结构，存在肠上皮化生的萎缩黏膜成为由与胃窦部类似的胃小沟划分的田垄状或颗粒状的上皮中被上皮下毛细血管包围的图案，可以认为，与非萎缩黏膜相比，单位面积的血管密度变低。以上，WOS和由此引起的上皮下毛细血管的不明确化、LBC引起的短波长光的反射、MTB引起的上皮白浊、上皮表面结构的不同等，是肠上皮化生与非化生黏膜相比看起来白的主要原因，可以认为NBI会更加强调这些观察结果。
Kanzaki等人根据上皮和血管的关系，将靛胭脂放大内镜和NBI放大内镜的胃体部的微细黏膜结构大致分为皮下毛细血管包围腺窝开口部的小凹型和腺窝边缘上皮包围上皮下毛细血管的沟槽型，在Hp阳性胃炎病例中，从萎缩性胃炎的胃小区像，综合分析微细黏膜结构和组织结构的关联性。在萎缩性胃炎狭窄的病例中，只在胃小区间发现巢状的小沟槽型的黏膜，但是随着萎缩性胃炎的扩大，沟槽型的黏膜在胃小区间扩大，在广泛的萎缩性胃炎病例中，体部黏膜大半被沟槽型的黏膜占据。在胃体部，胃小区内几乎都是沟槽型，胃小区间沟显示出沟槽型的表面结构（图4e，f）。
另外，据靶向活检报告，沟槽型的黏膜与小凹型的黏膜相比，组织学上的萎缩、肠上皮化生明显较高。胃体部的沟槽型的黏膜的多中心性、巢状的发生和进展形式，可以认为与Correa报告的多灶萎缩性胃炎的概念很一致。神崎等人也研究了萎缩性胃炎的扩展与胃窦部的微细表面结构的关联性，胃窦部基本上是垄状的表面结构，但报告显示，随着萎缩性胃炎的扩大，胃小区内有绒毛样白色黏膜增加的趋势。胃窦部的胃小区间沟不会变宽，绒毛样黏膜是否存在于胃小区的中心（图5），或者胃小区或不规则地存在于区域性（图6），表明肠上皮化生的发生进展过程可能与体部不同。
图4 胃体部的肠上皮化生的分布(胃小沟型)。A：胃体部小弯伴随血管透见的褪色萎缩黏膜。B：在AFI中发现该部为绿色区域，紫色区域以马赛克状混合存在。c：NBI中深褐色和蓝白色的区域以马赛克状混合存在。D：0.2%靛胭脂染色马赛克状的区域为：可以看出，色素在胃小区沉积，是由看起来像蓝色调的宽的胃小区间沟组成的。E：放大观察胃小区由于是胃小凹结构，色素很难沉积在表面，由于胃小区间沟是胃小沟结构，所以沉积了色素。F：通过NBI放大观察，在胃小区中发现了被与非萎缩胃底腺黏膜同样的上皮下毛细血管网络包围的圆形腺窝开口部，在胃小区间沟中发现了伴有LBC的田垄样绒毛样的表面结构。
图5 胃窦部的肠上皮化生的分布(胃小区型)。A，B：与上图相同病例的胃角大弯。0.2%靛胭脂染色小区被狭窄的胃小区间沟所划分。C，D：色素 NBI放大观察发现胃小区的中心部有伴随LBC的绒毛样的表面结构。
图6 胃窦部的肠上皮化生的分布(不规则型)。A：胃窦部大弯中发现红色和白色的黏膜呈马赛克状。B：NBI观察红色的黏膜呈现为深褐色，白色的黏膜更清晰地观察。C，D：0.2%靛胭脂染色主要是红色调的区域是用狭窄的胃小区间沟划分的胃小区，白色的区域与胃小区无关，由区域性分布的色素沉积、看起来像蓝色调的区域组成。E，F：放大观察，色素难以沉积的区域是具有田垄状表面结构的区域，色素沉积的区域是稍微具有白色色调绒毛的表面结构的区域。
总结
肠上皮化生作为胃癌发生的高危病变是很重要的。胃黏膜的微细表面结构在胃体部显示胃小凹结构，在胃窦部显示胃小沟结构，肠上皮化生的微细表面结构显示出与幽门腺类似的胃小沟结构，或者与小肠类似的绒毛样形态。常规观察和NBI显示，肠上皮化生与非化生黏膜相比多呈白色色调，在NBI放大观察中，可以更清楚地观察到与LBC和WOS等吸收能力的表达相对应的特征性观察结果。内镜可以把握肠上皮化生的局部存在和分布，可以进行内镜下的靶向活检。
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F 23，上腹部不适1年。
白光内镜：胃窦多发息肉
白光内镜：胃体多发息肉
白光内镜：胃体多发息肉
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