JAMA Neurol：血浆磷酸化tau蛋白可以作为神经退行性病变的标志
由高度磷酸化的tau蛋白（p-tau）组成的神经元纤维缠节（NFT）是阿尔茨海默病（AD）的标志性病理特点之一。脑脊液中的p-tau181已经被认为是NFT的标志物，被用于支持临床AD的诊断和轻度认知障碍的预测。然而，包括p-tau181,p-tau217, andp-tau231在内的很多磷酸化位点的p-tau都显示它们有具有成为AD诊断标志物的潜能。其中一些种类的p-tau在脑脊液中与在血浆和脑内的表达并不一致，而在脑脊液和血浆中p-tau的富集被认为是由淀粉样蛋白驱动的，更具有AD病理的指示性作用。
脑脊液中p-tau181,p-tau217 和p-tau231被认为是淀粉样蛋白和tau病理的标示物，但是血液当中他们的表达以及相关性需要进一步的研究。RonaldC Petersen教授团队对这一问题进行了解答，该文章于2021年7月发表于JAMANeurology，题目为“Comparisonof Plasma Phosphorylated Tau Species With Amyloid and Tau PositronEmission Tomography, Neurodegeneration, Vascular Pathology, andCognitive Outcomes”。
研究结果
200位受试者的中位数年龄（四分位数范围）为79.5(71.1-84.1) 岁,其中101(50.5%)位男性,60位(30.0%)携带一个APOEε4等位基因。基于tauPET meta-ROI（感兴趣区域），101(50.5%)位受试者显示淀粉样蛋白阳性，44(22.0%) 位显示tau蛋白阳性。200位受试者中177位为认知未受损，23位为轻度认知障碍。
基于tauPET ERC（内嗅皮层）ROI，36(18.0%)位受试者显示tau蛋白阳性，其中29位(81%)同时也显示淀粉样蛋白阳性。在200位受试者中，164(82.0%)位受试者同时测量了p-tau231，这些受试者和那些未测量p-tau231的受试者之间的人口学特点，淀粉样蛋白和tauPET，血浆p-tau181和p-tau217水平无明显差别。
血浆不同类型p-tau
与淀粉样蛋白以及tauPET相关性
Spearman相关分析显示，用同一测量方法测量的不同p-tau的相关性要比用不同测量方法测量的p-tau的相关性要更高，比如用MSD法测量p-tau181和p-tau217，他们的ρ值为0.86;P< .001；而用MSD法（MesoScaleDiscovery，一种免疫学检测方法，比ELISA更为灵敏）测量p-tau217和用Simoa法（单分子免疫分析）测量的p-tau231，他们的ρ值为0.51，P< .001。
根据分析，MSDp-tau217与淀粉样蛋白PET的相关性最高（ρ= 0.58; P < .001），而MSDp-tau231则最低（ρ= 0.39;P < .001）。
直接比较中，Simoap-tau 231与淀粉样蛋白PET的相关性（ρ= 0.39）要明显低于MSDp-tau181（ρ= 0.54）以及MSDp-tau 217（ρ= 0.58），其他相关比较则无明显差异。
各种类血浆p-tau和tauPET meta-ROI的相关性则没有明显地不同，最高的为Simoap-tau181(ρ = 0.28;P < .001)，最低的则是p-tau231(ρ= 0.21; P = .008)。与tauPET meta-ROI相比，各种类血浆p-tau和tauPET ERC的相关性要更高：最高为MSDp-tau217 (ρ = 0.36; P < .001)，最低为p-tau231(ρ= 0.24; P = .002)。
然而在直接比较中，不同种类的p-tau和ERCtau PET之间相关性彼此没有显著性差别。所有检测都与年龄相关，且性别对p-tau的水平无影响。（图1）
图1：血浆p-tau测量与淀粉样蛋白和tauPET之间的散点图和Spearman相关性
根据临床诊断和淀粉样蛋白
以及tauPET对不同p-tau的比较
淀粉样蛋白PET阳性的受试者的血浆p-tau值都要高于阴性受试者。与淀粉样蛋白PET阴性的认知未受损受试者比，淀粉样蛋白PET阳性的认知未受损受试者的Simoap-tau181中位值要高出49%，MSDp-tau181要高出53%，MSDp-tau217要高出77%，Simoap-tau231要高出49%。
同样的，与淀粉样蛋白PET阴性的轻度认知障碍受试者比，淀粉样蛋白PET阳性的轻度认知障碍受试者的Simoap-tau181, MSD p-tau181, MSD p-tau217和Simoap-tau231的中位值分别高了52%,58%, 67%, 以及66%。
与单独淀粉样蛋白PET阳性受试者相比，淀粉样蛋白PET和tauPET都阳性的受试者的Simoap-tau181，MSDp-tau181，MSDp-tau217和Simoap-tau231分别高了40%，43%，57%和25%。但是淀粉样蛋白PET和tauPET都阴性的受试者的各p-tau的中位值与tauPET阳性的受试者的值相比无明显差异。
随后根据ERCROI定义异常tauPET，进一步比较了血浆各p-tau的值，结果显示tauPET阳性的受试者的MSDp-tau181, MSD p-tau217和Simoap-tau231要高于淀粉样蛋白PET和tauPET都阴性的受试者。淀粉样蛋白PET和tauPET都阳性的受试者的各p-tau的中位值都要高于单独淀粉样蛋白PET阳性的受试者。
本实验使用接受者操作特征曲线曲线下面积（AUROC）来表现预测准确性。对于异常淀粉样蛋白PET或者tauPET meta-ROI，各血浆p-tau的准确率没有差异。然而，在认知未受损的受试者中，比起Simoap-tau181，MSDp-tau181和MSDp-tau217要能更准确地预测异常的ERCtauPET。
在轻度认知障碍受试者中，各p-tau的AUROC无明显差异。在上述所有分析中，年龄、性别以及APOE的加入并不能增加AUROC。（图2，图3）
图2：大脑淀粉样蛋白PET与4种血浆p-tau测量方法的准确性的比较
图3：内嗅皮层tauPET与4种血浆p-tau测量方法的准确性比较
本实验使用单/多变量模型检测各血浆p-tau值与神经退行、血管病理的影像学测量，以及总认知下降和领域特异性地认知下降之间的横断面关联。在多变量模型中，各p-tau的值都与颞叶皮层厚度呈负相关；除了Simoap-tau231以外，Simoap-tau181, MSD p-tau181以及MSDp-tau217的水平越高，白质高信号体积越大，胼胝体膝的各向异性分数更低（即更异常）。
MSDp-tau181和p-tau217与淀粉样蛋白PET标准化摄取比值以及海马扣带回的各向异性分数强烈相关。此外，MSDp-tau181和p-tau217与总认知评分呈明显负相关。虽然Simoap-tau231的也有类似倾向，但无统计学差异，可能是因为样本量更小以及更大的变异。MSDp-tau181 and Simoa p-tau231与认知记忆领域评分呈负相关。其他认知领域评分和各p-tau无明显相关。
参考文献
MielkeMM, Frank RD, Dage JL, et al. Comparison of Plasma Phosphorylated TauSpecies With Amyloid and Tau Positron Emission Tomography,Neurodegeneration, Vascular Pathology, and Cognitive Outcomes. JAMANeurol. Jul 26 2021;doi:10.1001/jamaneurol.2021.2293
编译作者: KK (Brainnews创作团队)