NSCLC患者：免疫治疗联手化疗 完全不用担心抗生素来捣乱
免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，给很多晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了前所未有的生的希望。然而，其也有克星——抗生素。已经证实，既往抗生素治疗（pATB）可能削弱免ICIs单药治疗的疗效。那么，ICIs联合化疗，也会面临这一困扰吗？2021年8月，发表在《Ann Oncol》的一项国际多中心研究进行了求证，发现竟完全不用担心抗生素来捣乱。
肠道微生物组的组成和多样性，已成为ICIs治疗肿瘤是否有效的决定因素。微生物生态系统失衡是由多种因素造成，包括饮食、出生地、宿主的人口统计学和人体测量特征，还有同期使用的药物。尽管尚未确定其对临床结局有害存在直接因果作用，但目前机理方面的证据以及早期的流行病学观察证据，支持既往抗生素治疗对ICIs的疗效会带来不利影响，强调了抗生素介导的肠道微生物群失衡与ICIs应答相关。此外，成功移植健康的肠道生态系统可以逆转免疫治疗耐药性，为基于微生物组制定的治疗策略铺平了道路。
来自里程碑式临床研究的可靠证据支持以下假设：在NSCLC患者的治疗中，既往抗生素治疗对免疫治疗患者的负面影响，与化疗有所不同。
一项对晚期NSCLC患者（PD-L1≥50%）的大型观察研究描述，既往抗生素治疗对帕博利珠单抗一线治疗患者的影响不同于匹配的标准化疗组。最终证实，既往抗生素治疗的不良影响仅限于免疫治疗患者，而非化疗。
与其他肿瘤不同，NSCLC可从化疗-免疫治疗的协同作用中获益，转移性患者生存获益增加。
从这个角度来看，既往抗生素治疗介导的微生物失衡，是否会影响化疗联合免疫治疗对晚期NSCLC患者的效果，尚且没有明确证据。
发表在《Ann Oncol》的该项国际多中心研究，在来自8家转诊机构一线接受化疗联合免疫治疗的NSCLC患者中，评估了既往抗生素治疗以及同时抗生素治疗（cATB）与总生存期（OS）、无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）之间的关系。
302例IV期NSCLC患者，既往吸烟者216例（71.5%），当前吸烟者61例（20.2%）。
可评估患者（274例，90.7%）中，76例（25.2%）PD-L1表达≥50%、84例（27.9%）为1～49%，113例（37.5%）＜1%。
多变量分析显示，无论体力状态如何，既往抗生素暴露的患者OS（HR = 1.42 [95%CI：0.91～2.22]；p = 0.1207）和PFS（HR = 1.12 [95%CI：0.76～1.63]；P = 0.5552）与未暴露患者相似。
同样，既往抗生素暴露组和未暴露组的ORR无显著性差异（42.6% vs. 57.4% P = 0.1794）。根据既往抗生素暴露的时长（≥7 vs ＜7天）和给药方式（静脉给药vs口服给药）进行亚组分析，也未发现疗效存在差异。
同样，在多变量分析中，将同时使用抗生素治疗作为时变协变量进行评估时，同时抗生素治疗与OS（HR = 1.29 [95%CI：0.91～1.84]；P = 0.149）和PFS（HR = 1.20 [95%CI：0.89～1.63]；P = 0.222）无关。
因此，与已经报道的ICIs单药治疗患者的情况不同，既往抗生素治疗并不影响化疗联合免疫一线治疗NSCLC患者的临床结局。既往抗生素暴露情况，应结合当前的临床病理结果，指导一线治疗决策，而在化疗联合免疫治疗时，无需考虑既往抗生素治疗的情况。
对于大多数NSCLC患者而言，无论PD-L1表达如何，化疗联合免疫治疗已成为可行的一线选择。这项研究首次证明了，对于化疗联合免疫治疗的NSCLC患者，抗生素暴露独立于关键肿瘤结局，这对于NSCLC患者免疫治疗的安全有效，十分重要。
该研究表明，与ICI单药治疗相比，化疗联合免疫治疗的疗效对肠道菌群组成的依赖程度可能更低，抗生素治疗的不利影响可能通过ICI与化疗的协同作用得到了弥补。化疗诱导的肿瘤细胞裂解，通过促进无法接触到的肿瘤抗原的暴露和递呈，增加了肿瘤抗原性，而局部和全身释放损伤相关分子模式，在增强与PD-1抑制剂结合的适应性免疫中发挥了重要的辅助作用。
该研究还明确证实，同时抗生素治疗不会影响化疗联合免疫治疗患者的临床结局。在化疗联合免疫治疗的背景下，由于化疗暴露会增加骨髓抑制的风险，同时使用抗生素的适应症和使用率明显不同于ICI单药治疗。在该队列研究中，同时接受抗生素治疗与吸烟状态相关，提示吸烟者更容易感染或肺部疾病发生恶化。
值得注意的是，考虑到PD-L1高表达NSCLC患者目前的最佳一线治疗选择（免疫单药或联合治疗）具有争议，因此，该研究的亚组分析仅限于PD-L1表达≥50%的患者。
该研究结果提示：（1）PD-L1阳性NSCLC患者，如果既往抗生素暴露，最好采用化疗联合免疫治疗，以避免抗生素的不利影响；（2）同时使用抗生素对肿瘤预后没有影响，提示在化疗免疫联合治疗的情况下，化疗诱导的中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症患者，应及时给予抗生素治疗；（3）值得进一步开展前瞻性的机制研究，根据既往抗生素治疗状态分层，探究肠道微生物多样性、全身抗生素治疗和化疗增强免疫治疗抗癌作用之间的相互作用。
总之，PD-L1表达阳性的NSCLC患者，化疗联合免疫治疗时，不必担心抗生素治疗会影响预后，无论是既往使用抗生素，还是同时使用抗生素。
（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Ann Oncol. 2021 Aug 13;S0923-7534(21)03973-9
Antibiotic-exposed patients with non-small cell lung cancer preserve efficacy outcomes following first-line chemo-immunotherapy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34400292/