达可替尼治疗脑转移客观缓解率85.7 %！减量也有效！
达可替尼是第二代的EGFR靶向药，虽然患者经验其治疗脑转移有不错的疗效，但是缺乏临床研究数据。近日LUNG CANCER发表一项湖南省肿瘤医院的回顾性研究，研究结果显示达可替尼一线治疗EGFR突变且有脑转移的患者，颅内客观缓解率达85.7 %，其中服用30mg达可替尼的患者依然有良好的疗效。
研究纳入14例增强MRI确诊脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，男女各占一半，其中2例为早期手术后复发患者，3例为吸烟者。13例患者为单发或多发脑实质转移，1例为脑膜转移。4例患者有脑转移相关症状。
5例患者的达可替尼起始剂量为45mg，因为这些患者有脑转相关症状或基础状态较好，其余患者起始剂量为30mg。所有患者（100％）用药后均有1-2级不良反应：皮疹10例，甲沟炎7例，口腔炎7例，腹泻2例，但没有患者因不良反应停止治疗或调整剂量。
大部分患者的EGFR突变为19del或L858R，1例为EGFR G719A, I706T罕见突变。大部分患者也存在共突变，包括EGFR扩增、HER2扩增、MDM2扩增、KRAS突变、ALK点突变、TP53突变。患者详细临床特征、突变类型、用药剂量、疗效详见下表：
图一 患者临床特征、突变类型，用药剂量，疗效，留意30mg剂量的患者依然有很好的疗效。（点击图片可放大查看）
疗效方面，颅外的客观缓解率为92.9%，疾病控制率100%。颅内的客观缓解率为85.7%（12/14），脑实质转移的客观缓解率达92.3%（12/13）。1例（患者P04）脑膜转移疗效不佳，推测与MDM2扩增有关，达可替尼治疗脑膜转移的疗效仍需更多研究验证。
图二 肿瘤变化瀑布图，蓝色为颅外病灶，橙色为脑实质转移病灶，灰色为脑膜转移，留意颅外和脑实质转移病灶绝大部分均明显退缩
至数据截取时，患者P01的无进展生存期为10个月，患者P06为7个月，患者P04为4个月，患者P05为2个月，其余10例患者的肿瘤仍处于缓解中。耐药进展的4例患者中有3例ctDNA检测仍保留原来的EGFR突变，而患者P04（基线脑膜转移伴MDM2扩增）则未检出EGFR突变，4例患者中只检出1例（患者P06）继发T790M突变，T790M突变率为25%，比以往数据低，可能与病例数较少有关。
患者P01在部分缓解10个月后出现新发肺转移病灶，同时脑转移病灶增大，患者P01的达可替尼起始剂量为30mg，进展后达可替尼剂量提高到45mg，症状再次得到缓解。
患者P06肺部病灶和淋巴结转移部分缓解持续5个月后颅内单发病灶缓慢增大，因此对颅内和骨转移病灶进行了放疗。由于检出T790M突变，患者P06更换为奥希替尼治疗，治疗一个月后症状得到缓解，影像评估疗效为部分缓解。
患者P04肺部病灶评估为稳定，脑膜转移进展，患者P04接受了脑部放疗并更换为奥希替尼治疗，症状得到明显缓解，提示即使没有检出T790M突变，奥希替尼治疗脑膜转移也有获益。
患者P05肺部和脑转移病灶均明显缩小，但出现了新的非靶病灶（胸腔积液），更换为化疗，症状得到明显缓解。
达可替尼作为二代EGFR靶向药，与一代EGFR靶向药相比可显著延长患者总生存期，但45mg剂量不良反应较多，而治疗脑转移的疗效也不明确。湖南省肿瘤医院的真实世界研究提示，30mg达可替尼在中国患者中同样有很好的疗效，耐受性也得到提高，同时治疗脑实质转移的疗效也非常好，这与患者的用药经验也吻合。此外对于EGFR突变伴HER2扩增的病例，达可替尼也显示出很好的疗效，脑转移病灶完全消失。当然这项研究是病例数比较少的回顾性研究，其结果仍需要更大规模的前瞻性研究来验证。
参考资料：
Wenying Peng et al. Dacomitinib induces objective responses in metastatic brain lesions of patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: A brief report.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.12.008