结核病的发病原因和起因

　　结核病的病因概要：

　　结核病的病因主要有3个方面：耐药菌株出现、艾滋病流行、世界性交往频繁。病原学：结核分枝杆菌复合群、结核分枝杆菌具有不同的耐药性以及有不同的灭菌方法。流行病学特征：全球80%以上的结核病集中在印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家。另外，本文还介绍结核病在我国的疫情以及其传播途径以及感染结核病后会出现的相应病理改变。

　　结核病的详细解释：

　　结核病的病因：

　　结核病失控的原因主要是：①耐药菌株出现：全球现有5000万人感染耐药结核菌，我国1990年流调显示，初始耐药率为28.1%，属高耐药国家;②艾滋病流行;HIV大量破坏CD4T细胞造成免疫缺陷而促发结核病，并且互相促进死亡。HIV合并耐药结核菌感染，对结核病的控制造成极大威胁;③由于世界性交往频繁，入口流动大，更增进了结核病的蔓延。

　　病原学：

　　结核分枝杆菌属放线菌目，分枝杆菌科的分枝杆菌属，现在一般称为结核分枝杆菌复合群(mycobac2terium tuberculo一sis complex)，包括结核分枝杆菌、生分枝杆菌、非洲分枝杆菌和鼠分枝杆菌。此外，从生的结核性乳腺炎病变中分离到的生结核分枝杆菌株，通过多年长期人工培养，减毒成卡介苗菌苗株或直接称为卡介苗分枝杆菌(mycobacterium bovic，BCG)，人们也常将其列入此复合群内。其中结核分枝杆菌、生分枝杆菌和非洲分枝杆菌是引起人类结核病的主要致病菌，其感染后的病理进程和临床表现相近，对现有抗结核药物反应性(除生分枝杆菌对吡嗪酰胺不敏感外)也大体相同。结核分枝杆菌细长而稍弯，(0.3～0.6)μm x(1～4)μm两端微钝，无运动能力，无荚膜、鞭毛和芽孢。为需氧菌，不易染色，染色后，即使用酸性酒精冲洗亦不能脱色，故称为抗酸杆菌。对外界环境中物理和化学因素抵抗力较强，在阴潮处能生存5个月以上，用5%一12%甲酚皂(来苏)溶液消毒2～12小时和70%的酒精消毒2分钟，可杀灭结核分枝杆菌;但结核分枝杆菌不耐热，亦对紫外线敏感，煮沸1分钟或在阳光下暴晒2小时，即可被杀灭。最简便的灭菌方法是直接焚毁带有病菌的痰纸。结核分枝杆菌生长缓慢，增殖一代需15—20小时，生长成可见的菌落一般需4—6周，至少亦需3周。

　　结核分枝杆菌菌体含有类脂质、蛋白质及多糖类组成的复合成分，与其致病力、免疫反应有关。在人体内，类脂质能引起单核细胞、上皮细胞及淋巴细胞浸润而形成结核结节;蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞及单核细胞浸润;多糖类则参与某些免疫反应(如凝集反应)。

　　Mitehson菌群假说指出，在宿主体内，药物敏感的结核分枝杆菌可能存在四个菌群：①A群：快速生长群，存在于细胞外，也包括持续缓慢生长的细菌，致病力强，传染力大，多存在于浸润型病灶内，空洞壁内或空洞内，易被抗结核药物所杀灭，尤以异烟肼、利福平及链霉素效果最好，起主要杀菌作用。②B群：在炎性环境下如巨噬细胞内的酸性环境下受到生长抑制的菌群，繁殖缓慢;吡嗪酰胺在pH<5.5时，杀菌效果较好。③c群：是一种原因不明的显示突发代谢而非生长的菌群，存在于干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，结核分枝杆菌常呈休眠状态，偶尔发生短暂的生长繁殖，仅对少数药物如利福平敏感。④D群：是完全休眠菌群，基本上无代谢活性的细菌。任何药物对其无作用，其消亡主要依靠机体的免疫功能。

　　试验研究证实，结核分枝杆菌在和药物短时间(6～24小时)接触后，仔细除去药物，结核分枝杆菌并不能恢复生长，它需要经过一段时间调整后存活的结核分枝杆菌才能再度生长。这个重新生长的时间即为该药的延迟生长期。由于药物种类、药物浓度以及接触时间不同，延迟生长期有无与长短也不一致，如抗结核药物中氨苯硫脲不能使结核分枝杆菌延迟生长。

　　基于结核分枝杆菌自身的菌群特性和生长延迟特性，这两种特性奠定了抗结核药物方案的选择、疗程和间歇用药的依据。

　　耐药是结核分枝杆菌重要的生物学特性，我国耐药结核病疫情较为严重，耐多药肺结核的控制目前已成为全球研究的热点之一，耐药可分为：天然耐药和获得性耐药、原发耐药和继发耐药、交叉耐药等。根据耐药品种又可分为：单耐药(指结核分枝杆菌对任何一种一线抗结核药物耐药)、多耐药(对一种以上一线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟肼、利福平耐药)、耐多药(MDR—TB：bfultidrug—resistant TB，对两种以上至少异烟肼和利福平抗结核药品耐药)和严重耐药(XDR—TB：Extensive—drug—resistant TB，即在MDR定义的基础上，同时对氟喹诺酮类耐药和对一种或多种注射用抗结核药耐药，包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)。后两种耐药(MDR，XDR)已对结核病治愈构成威胁，特别是XDR。耐药性的产生受多方面因素的影响，如患者依从性、药物质量、医源性不规范用药等与此有关。

　　流行病学特征：

　　(一)全球疫情

　　世界卫生组织报告，目前全球有近1/3的入口(20亿人)已感染结核分枝杆菌。全球80%以上的结核病集中在印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家。2004年结核病患病人数为1500万，新发结核病病人约990万，170万人死于结核病。

　　(二)我国疫情

　　1.我国在2000年进行了第四次结核病流行病学抽样调查结果显示我国目前结核病流行特点为：

　　(1)高患病率：全国活动性肺结核患病率为367/10万、痰涂片阳性(简称涂阳)肺结核患病率为122/10万，结核分枝杆菌阳性(含涂片阳性和培养阳性，简称菌阳)肺结核患病率为160/10万。估算全国有450万活动性肺结核病人，其中涂阳肺结核病人150万，菌阳肺结核病人200万。

　　(2)高耐药率：在全国200万菌阳肺结核病人中，有耐药病人55.5万，即全国有l/4以上菌阳肺结核病人为耐药病人。

　　(3)高死亡率：每年约有13万人死于结核病。是传染病中单一病种导致死亡人数最多的疾病。

　　(4)高感染率：全国有近半的入口约5.5亿曾受到结核分枝杆菌感染。

　　(5)递减率低：1990—2000年间涂阳肺结核患病率和菌阳肺结核患病率平均年递减率仅为3.2%和3.6%。

　　(6)农村疫情高于城市。

　　(7)青壮年结核病患病和死亡比例高：15—59岁年龄段的涂阳肺结核患者数占全部涂片阳性的61.6%，青壮年结核病死亡人数占结核病死亡总人数的48%。

　　(8)HIV/AIDS的出现将加重结核病控制的难度。

　　(9)地区患病率差异大：西部的患病率水平明显高于全国平均水平，而东部地区低于平均水平。

　　(10)实施DOTS(directly observed treatment，short一coarse直接面视下短程化疗)项目的地区患病率低。

　　2.世界卫生组织2006年全球结核病控制报告

　　显示我国结核病疫情仍然十分严重。中国是全球22个结核病高负担国家之一，我国每年结核病发病人数为133万，占全球的15%。居世界第二位，仅次于印度。

　　3.我国传染病发病网络报告

　　显示肺结核发病和死亡数始终位居各种传染病之首位。肺结核患者中，3/4是最具有生产能力的青壮年。因此，结核病在我国已成为因病致贫、因病返贫、制约农村特别是贫困地区经济和社会发展的重大疾病之一。

　　(三)结核病流行环节具有的三个要素

　　1.传染源

　　是结核病流行的主要环节。结核病的主要传染源是涂阳培阳的继发性肺结核患者，未经治疗的排菌结核病患者的传染性最大。传染性的大小取决于患者排出结核分枝杆菌量的多少，化疗后的患者痰中结核分枝杆菌的数量呈对数减少，结核分枝杆菌的活力也减弱或丧失。

　　2.传播途径

　　飞沫传播是肺结核的主要传播途径，经消化道和皮肤等其他途径传播现已很少见。肺结核患者通过咳嗽、打喷嚏、大笑或大声说话等方式把含有结核分枝杆菌痰液的微粒排到空气中，1一10μm小的微粒能长时间悬浮于空气中，能被人吸入肺泡而有可能引起感染。

　　3.易感人群

　　机体抵抗力低下的人群均是结核病的易感人群。如婴幼儿、老年人、HTV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病、矽肺、血糖控制不理想的糖尿病患者等都是结核病的易感人群;另外生活贫穷、居住拥挤、营养不良人群以及由自然感染率低的地区移居至结核病高发地区的新移民，因缺乏对结核分枝杆菌的获得性特异性免疫力低下而成为易感人群。

　　发病机制：

　　结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病。呼吸道感染是肺结核的主要感染途径，飞沫感染为最常见的方式。传染源主要是排菌的肺结核病人(尤其是痰涂片阳性、未经治疗者)的痰液。感染的次要途径是经消化道进入体内，经皮肤、泌尿道感染极少见。少量、毒力弱的结核分枝杆菌多能被人体免疫防御机制所杀灭，当大量毒力强的结核分枝杆菌侵袭，而在人体免疫力不足时，感染后才能发病，发病占感染者的l0%左右。

　　(一)免疫与变态反应

　　人体对结核分枝杆菌的自然免疫力(先天免疫力)是非特异的。接种卡介苗或经过结核分枝杆菌感染后获得的免疫力(后天免疫力)则具有特异性，能将入侵的结核分枝杆菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合或局限。人体感染结核分枝杆菌后，因具有免疫力，多不发展成结核病。锻炼身体有助于增强免疫;反之则容易受结核分枝杆菌感染而发病，或使原先稳定的病灶重新活动。

　　结核病的免疫主要是细胞免疫，表现为淋巴细胞的致敏与巨噬细胞功能的增强，入侵的结核分枝杆菌使T淋巴细胞致敏，当再次接触结核分枝杆菌时，可释放出多种淋巴因子，使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，形成结核结节，使病变局限。

　　结核分枝杆菌侵入人体后4—8周，人体组织对结核分枝杆菌及代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应。局部出现炎性渗出，甚至干酪坏死，常伴有发热、乏力及食欲减退等全身症状。

　　结核分枝杆菌体的多肽、多糖复合物与其免疫反应有关，而其脂质及结核蛋白则与变态反应有关，二者常同时存在。免疫对人体起保护作用，而变态反应则通常伴有组织破坏，变态反应过强对人体不利，对细菌亦不利。总之，入侵结核分枝杆菌的数量、毒力及人体免疫力、变态反应的高低，决定感染后结核病的发生、发展及转归。

　　(二)初感染与再感染

　　给豚鼠初次接种一定量的结核分枝杆菌，约10～14天后，注射部位发生红肿，逐渐形成溃疡，经久不愈，结核分枝杆菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血液循环致全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠对结核分枝杆菌无免疫力。如将同样结核分枝杆菌注入4—6周前已受少量结核分枝杆菌感染的豚鼠内，则所发生的反应与上述不同。注射后发热2～3天后，局部组织出现红肿溃疡、坏死等剧烈反应，但不久即结痂。局部淋巴结并不肿大，不发生全身结核播散，亦不致死亡，因已有免疫力。机体对结核分枝杆菌再感染与初步感染所表现出不同反应的现象，称为柯赫(Koch)现象。

　　小儿初感染结核分枝杆菌，细菌被吞噬细胞携至肺门淋巴结(淋巴结肿)并可全身播散(隐性菌血症)，此时若机体免疫力低下，可能发展为原发性结核病。在成人有一定免疫力，此时再感染，多不引起局部淋巴结肿大，亦不发生全身播散，而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶多呈渗出性，甚至干酪样坏死、液化而形成空洞。

　　病理：

　　(一)基本病理变化

　　1.渗出为主的病变

　　表现为充血、水肿和白细胞浸润。早期为中性粒细胞，以后被单核细胞(巨噬细胞)代替。大单核细胞内可见到吞噬的结核分枝杆菌。渗出病变可完全消散吸收。

　　2.增生为主的病变

　　大单核细胞吞噬并消化了结核分枝杆菌后，形成类上皮细胞，中央可出现朗格汉斯巨细胞，周围有较多淋巴细胞，形成典型的结核结节。

　　3.变质为主的病变(干酪样坏死)

　　机体抵抗力降低，菌量过多，变态反应强烈，渗出病变中结核分枝杆菌战胜巨噬细胞后不断繁殖，细胞混浊肿胀、脂肪变性、溶解破裂，直至细胞坏死。炎症细胞死后释放蛋白溶解酶，使细胞溶解坏死，形成凝固性坏死，呈灰黄色状似干酪故名干酪样坏死。

　　以上三种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但通常以一种为主。

　　(二)结核病的转归

　　干酪性坏死物可被吸收，部分由支气管排出形成空洞，或在肺内引起支气管播散。当人体免疫力增强及使用抗结核药物，渗出病变可吸收，干酪样坏死或增殖病变可缩小、吸收，但较缓慢，最后仅留纤维瘢痕或钙化愈合。

　　(三)播散与恶化

　　初次感染，结核分枝杆菌进入肺部在局部形成原发病灶再经淋巴管到达淋巴结，肿大的淋巴结可压迫支气管形成肺不张，如肺门或纵隔淋巴结干酪液化后，向支气管或气管内破溃形成气管或(及)支气管淋巴瘘。由于淋巴结内的干酪物质排出而形成肺部的支气管播散病变。少数可经血循环播散全身，形成隐性菌血症。初次感染后，机体抵抗力降低，未治疗者的肺部局部病变可增大，其内发生液化坏死并经引流支气管排出而形成空洞即恶化。如结核分枝杆菌侵入血循环，可引起全身粟粒性结核病，如：肺、脑膜、肝、脾、骨、肾等结核。如吞入大量结核分枝杆菌进入胃肠道，可引起消化系统结核病，如结核病变扩展至邻近脏器，如心包可引起结核性心包炎等。