我眼中的AML-MRC（急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变）
【病例提供者】
仲爱芳，中国人民解放军联勤保障部队第904医院
【主编】
王蓉、王琰和王慧，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【总审】
张建富，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【秘书】
张姝，苏州大学附属独墅湖医院 检验科
郑潇寒*，南京医科大学附属脑科医院，南京脑科医院 检验科
一般资料及病史
患者：裴某某，男，68岁。
现病史：糖尿病16年余，长期服用二甲双胍联合吡格列酮，2020年9月22日出现口干、多饮，尿频、尿急、尿痛，2020年9月26日夜间起床时跌倒，臀部着地，于外院就诊，查空腹血糖25.5mmol/L，血常规：白细胞 2.34×10^9 /L，血红蛋白 79g/L，血小板 22×10^9 /L，发热，热峰38℃，急诊予头孢地嗪抗感染治疗后患者体温降至正常，但仍有尿刺痛。现为进一步检查治疗收入我科。
体格检查：无特殊异常。
既往史 ：高血压，间断服用降压药（具体药物不详），糖尿病16余年。
外周血检查
一、血常规：
白细胞减低，中度贫血（正细胞正色素性），血小板减低
【分析】
可以出现三系减低的疾病：
1.风湿免疫疾病
2.严重感染
3.AA
4.MDS
5.AL
二、外周血涂片形态：
↑低倍镜下，可见白细胞明显减低
粒系和红系均有发育异常，并可见原始细胞
分析：
该患者可能的诊断集中在MDS和AML。
骨髓细胞形态学检查
一、低倍镜
骨髓增生明显活跃
二、油镜
骨髓中原始细胞多见，粒系、红系、巨核系均有发育异常
三、细胞化学染色：
（一）POX
原始细胞阳性率＞3%
（二）PAS
原始细胞为阴性
四、骨髓细胞形态学报告
免疫分型
流式细胞术确认为急性髓系白血病表型
细胞遗传学与分子生物学
细胞遗传学：
患者为正常核型
分子生物学：
存在NRAS、DNMT3A、TP53突变
【解析】
1、Ras基因家族有3个成员，即Hras 、Kras和Nras，和AML发生相关的主要是Nras基因， 编码含495个氨基酸的 p21蛋白 。p21是一种膜结合G蛋白，参与信号传导途径，当Ras蛋白接受信号刺激或自身突变活化后，主要通过刺激增殖和抗凋亡两条途径上的蛋白磷酸化来发挥作用，导致AML的发生。
2、DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）基因定位于染色体2p23，主要负责从头甲基化。Thomas研究认为ＤＮＭTs家族在AML中高表达，并且认为ＤＮＭＴ表达的上调会引发超甲基化，最终导致白血病的发生。DNMT3A基因突变是正常核型的AML(CN-AML)患者的独立不良预后因子。
3、人类TP53基因定位于染色体17p13。TP53作为转录因子，在维持基因组的稳定性、保持正常细胞的状态中发挥关键作用。TP53突变是恶性肿瘤中最普遍的分子学异常，可见于各种实体肿瘤和血液恶性肿瘤中，其突变表示预后不良。
文献学习
一、概念
骨髓增生异常特征相关的急性髓系白血病的概念在 1982 年被首次提出， 2001 年引入了“伴多系发育不良的 AML”这一新的亚型。2008 年WHO 修订后正式将其命名为“急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）”，2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类沿用了该命名。
二、诊断
AML-MRC诊断标准（2016WHO）
1.外周血或骨髓原始细胞≥20%。
2.符合下列情况之一：
·MDS或MDS/MPN病史
·伴MDS相关细胞遗传学异常
·伴多系发育异常a
3.不包括以下两项内容：
·先前因无关疾病而接受细胞毒性治疗或放疗
·AML伴重现性细胞遗传学异常
a 在AML伴有NPM1突 变或CEBPA双等位基因突变时，仅多系发育异常不足以诊断AML-MRC。
三、AML-MRC的流行病学
AML-MRC主要发生于老年患者，而儿童罕见，约占全部AML的24%~35%。
四、AML-MRC的形态学
根据形态学诊断AML-MRC，必须至少在两系中且至少有50%的细胞存在发育异常。
五、AML-MRC的细胞遗传学
当外周血或骨髓原始细胞≥20％并排除既往相关治疗时，有表1中细胞遗传学异常应诊断AML-MRC。
六、AML-MRC的预后
AML-MRC 比非 AML-MRC 患者具有更低的完全缓解率和总生存率，并且对传统化疗反应差。
七、2016 WHO修订内容
1. 仅由形态学诊断的AML-MRC的多系病态比例由>10%提高到>50%，病态>50%、由MDS或MDS/MPN转变过来的AML-MRC、有分子遗传学改变的AML-MRC的完全缓解率和总体生存率相仿。
2. AML伴NPM1和AML伴双等位CEBPA突变的患者出现多系发育异常并不少见，预后均较好。因此，在单纯形态学多系发育异常AML中，若存在NPM1突变或CEBPA双等位基因突变者，不再分类到AML-MRC；而先前有MDS病史（可以存在NPM1突变或CEBPA双等位基因突变）仍归为AML-MRC。
3. 9q缺失的遗传学改变（因其与NPM1突变或CEBPA双等位基因突变有关），也不再认为是MDS相关的遗传学改变；而具有其他MDS相关遗传学改变仍可以归类为AML-MRC。
八、临床根据遗传学改变 修正的AML-MRC一例
该患者为原发性AML，无MDS及MDS/MPN病史，无放化疗史，无多系发育异常。
但该患者为复杂核型，
也没有NPM1及CEBPA双等位基因突变。
因此，临床将诊断修订为AML-MRC。
由此可见，AML-MRC是一种综合性诊断，并非单纯的形态学诊断。
总结
1. 本病例原始细胞比例大于20%，两系病态大于50%，无MDS或MDS/MPN病史，也无放疗和化疗病史，细胞遗传学为正常核型，故本例是从形态学上诊断的AML-MRC。这就要求我们对原始细胞形态及各系的特征性病态具有正确的辨识能力。
2. AML-MRC是综合性的诊断，如果不了解病史，不要轻易诊断。但是看到两系以上大量的病态，我们也要考虑AML-MRC这一类型，在病史明确的初诊病人可以大胆诊断。（有所不为，有所为）
参考文献：
1. 盛烨萍，华海应.NRAS基因突变在成人正常核型急性髓系白血病中的临床特征及疗效分析[J].Chinese Journal of Practical Internal Medicine, 2021,4(4):306-309 .
2. Thomas X. DNA methyltransferase inhibitiors in acute myeloid leukemia : discovery,design and first therapeutic experiences[J]. Expert Opin Drug Discov,2012,7(11):1039-1051.
3. YingYing Zhang. DNMT3A intragenic hypomethylation is associated with adverse prognosis in acute myeloid leukemia[J]. Leukres ,2015,39 (10).1041-7.
4. Stiewe T.The p53 family in diferentiation and tumorigenesis［J］. Nat Rev Cancer, 2007, 7（3）:165- 168.
5. Østgård L S，Nørgaard J M，Sengeløv H，et al.Comorbidity and performance status in acute myeloid leukemia patients：a nationwide population-based cohort study[J].Leukemia，2015，29（3）：548-555.
6. Swerdlow SH,Campo E,Harris NL, et al. (Eds) : WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC:Lyon 2017.
病例提供者
仲爱芳，女，副主任技师，硕士学历，第九0四医院常州医疗区检验科主任。2021年3月起在江苏省人民医院血液病理诊断中心进修学习骨髓细胞形态学诊断。进修期间系统学习了血液系统疾病的临床表现、细胞形态学诊断及鉴别诊断，熟悉血液系统疾病的诊断与鉴别的新进展。主要研究方向：骨髓细胞形态学。
王蓉 ，女，副主任技师。2006年7月毕业于江苏大学医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液病理诊断中心工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。
王琰，男，主管技师，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业。2012年至今于江苏省人民医院血液病理诊断中心从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。
王慧，女，检验技师，2014年苏州大学医学检验专业毕业。2014年8月至今就职于江苏省人民医院血液病理诊断中心，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。
秘书
郑潇寒，男，检验技师。2014年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业，就职于南京脑科医院检验科 。具有一定的血液学理论水平，参加多次血液病与形态学竞赛并数次获奖。
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