抗耐多药肺结核治疗方案合并其他疾病的复杂或重症MDR-TB诊疗——肝损伤

耐人寻味

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耐人寻味青年播客聚集了全中国最具潜力的中青年结核医生。8月20日19:30-20:30十一期开播。

本期邀请到的主播为北京胸科医院的聂文娟医生；嘉宾分别是佳木斯市肿瘤结核医院的李新刚医生，河北省胸科医院的党萍医生。

合并肝损伤的重症MDR-TB诊疗

合并其他疾病的复杂或重症MDR-TB

几乎所有抗结核药物都存在不同程度的肝毒性，在治疗过程中经过多种抗结核药物长时间足量地使用，极易导致药物性肝损伤（DILI）；而合并基础肝病的患者发生DILI的风险更高。肝损伤和抗结核治疗使得肝脏解毒功能被削弱，对代谢产物、毒物和药物的结合和处理减慢，药物易于蓄积，炎症和纤维化还影响肝脏的血流供应、血管功能和免疫功能，药物清除能力下降，半衰期相应延长，浓度增加，加剧药物的肝毒性，迫使患者停药，增加耐药风险，还可能诱发肝功能衰竭甚或致命。今天我们来讨论肝损伤对结核患者诊疗的影响。

讨论要点

讨论要点

一、抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）发生机制是什么？

二、抗结核治疗中DILI的发生率如何？哪种临床分型更为常见？最经常引起DILI的抗结核药物有哪些？

三、DILI的高危因素分享，如何在抗结核治疗过程中预防DILI，如何及时确诊是否发生DILI

四、ATB-DILI发生后如何进行治疗？抗结核治疗方案应该如何调整？

下面是主持人与嘉宾讨论的文字稿。

聂文娟:我是首都医科大学附属北京胸科医院结核科的聂文娟，今天很荣幸跟大家在一起讨论，今天我们请到了佳木斯结核医院结核科的李新刚主任和河北胸科医院结核四科（耐药结核科）的党萍主任，欢迎大家。

我们今天讨论的内容是有关抗结核药物性肝损伤。在之前讨论的抗结核治疗过程中，出现过消化道反应、肾功能损伤等等，但是在抗结核治疗过程中，大家关注最多，发生率最高，也是最影响整个治疗过程中的一个不良反应，就是抗结核药物性肝损伤。针对肝损伤，无论是国际还是国内，都出了很多关于针对抗结核药物性肝损伤的指南和共识。可以说抗结核药物性肝损伤，无论是在中国还是世界上，都是一个广泛关注，并且有一套成型的预防和控制体系。但是国外和国内还是不太一样，受基因、人群以及饮食、身体状态的影响，国外西方人群发生抗结核药物性肝损伤的比例比较低，导致中国和国外不太一样，所以我们不能完全直接借鉴国外的一些治疗结核病的方法。

比较明显的就是，我们首先看世界卫生组织推荐的药物剂量较国内更高，如果我国照搬外国推荐的抗结核药物剂量，更易出现药物不良反应。所以我国也会出台我们自己的抗结核药物性肝损伤诊治指南，比如2019年中华医学会结核分会出台了有关抗结核药物性肝损伤诊治指南，里面就非常详细地介绍了每一种不同情况的抗结核药物性肝损伤的处理方法。

这里首先请李主任谈一下，您们医院多大年纪不用HRZE这种标准化疗方案？HRZE标准化疗方案因为有效性好，世卫组织因此建议我们患者多大年纪都首先推荐该方案，但是国内认为，吡嗪酰胺肝损伤发生率比较高，所以对于高龄患者，医生对于使用该方案会心存芥蒂。第二个就是在你们制定一个抗结核治疗方案的时候，都会常规加用保肝药吗？什么样的方案可以不用加保肝药，什么样的方案你们会常规都加一个保肝药呢？李主任。

李新刚:我们没有太具体的一个年龄的限制，但是一般如病人在60岁以上且有高危因素，如既往有肝病史、饮酒史、消瘦等情况我们可能考虑不用HRZE方案，利福平换成利福喷丁，吡嗪酰胺暂缓，在一周或半个月后，根据病人的肝功情况，是否可以增加吡嗪酰胺，或者可以考虑加用左氧氟沙星。

第二个问题，我们医院可能根据指南不需要常规应用保肝药，但是为了规避一些情况，可能基本上都在用。如果患者年纪大，同时伴有一些基础疾病，可能考虑静脉给一些保肝药；如果一般状态较好，可能考虑使用一些保肝药及我们的院内保肝制剂。

党萍:在不采用HRZE方案的年龄上限上，我们这里没有什么特殊之处，还要看病人的基础情况，如果病人本身胃口不好，我们可能就先不用吡嗪酰胺，利福平在一般情况下会选择，可能逐渐加量，如果病人在使用HRZE还可以，后期会添加吡嗪酰胺，剂量从小量开始加，如果病人不能耐受的话，会把利福平换成利福喷丁，可能舍弃吡嗪酰胺，换成氟喹诺酮类。因为现在老年人多合并糖尿病，很多人有糖尿病视网膜病变，乙胺丁醇的选择还是很受限的。所以，吡嗪酰胺在老年中不是都常规舍弃了，大部分患者还是要用的，除非不能耐受。

关于保肝药的使用，现在加与不加有争议，但是为了避免后续可能的风险，除非患者过敏或有其他原因，我们能加都加。

聂文娟: 从李主任和党主任的讲述中，我发现，在吡嗪酰胺的使用上不是不用，而是延后添加。先加上其他药，观察肝功能受影响的程度，如果肝功能持续维持在一个较低的水平，没有什么不良反应发生，后期可以考虑尝试添加吡嗪酰胺。

我们注意了一下耐药结核病的分组，A组、B组、C组，新的分组比较巧妙，不光考虑到了有效性，还考虑到了安全性。在2014年当时分成5组，我觉得更主要的还是考虑到这个药物的有效性。还有一些注射类药物。当时阿米卡星是排在了第二组的位置，其它的可能影响整个患者在治疗过程中依从性以及耐受性的问题，可能是放在退而求其次的位置。把有效性是放在了第一要考虑的位置。但是现在随着对于整个耐药方案的考量，不仅考量有效性，还要考量便捷性，便捷性可能会进一步的影响病人治疗过程中的依从性，最终进一步的影响整个治疗的结局。所以把更多的空间留给了整个方案的安全性、耐受性以及依从性。在新的指南ABC分组中，完全考虑到了依从性和安全性，A组中的利奈唑胺、贝达喹琳、氟喹诺酮类，B组中的氯法齐明和环丝氨酸，都对肝功能影响并不大。这个特点让我们在制定整个耐药方案的过程中， 只要是按照指南中推荐的以及说明书中推荐的，在药物安全随访的方式上，比如说每周、每两周每一个月查一次心电图，每个月查一次血常规和肝肾功能，就能很安全的使用整个治疗方案，这就是新的指南，给我们提供的一个比较新的以及比较安全的推荐方法。所以第二个问题就来了，抗结核药物性肝损伤发生的比例是多少？我是指的敏感结核和耐药结核，以及不同的方案它可能肝损伤发生的比例不一样，对于你们工作的单位，习惯使用的制定方案的情况以及发生比例是一个什么情况？党主任。

党萍:全国的水平大概在10%，我们这里大概可能不到10%。一般情况下还是在于HRZE这种应用的比较多，尤其是加入吡嗪酰胺和利福平的肯定是比较多一些。但是很多病人在调整了方案以后，基本上把吡嗪酰胺去掉了，大部分患者还是能坚持下去的。如果在耐药病人里面看的话，我感觉没有什么太多肝损的。除非病人可能在入组之前出现过肝损，但是后期病人并没有因为新加的调整的药物，再出现新的明显的肝功能损伤。这个很少出现，基本上没有看到过。

聂文娟:党主任，您在制定耐药方案的时候，使用C组中的一些药物，如PAS口服制剂，以及丙硫异烟胺或者吡嗪酰胺，这些药物使用的多吗？因为我发现这种肝损比较明显的药物大多集中在C组。

党萍：如果AB组选不全的话，我们会优先从丙硫异烟胺和吡嗪酰胺中选，阿米卡星就效果及依从性来说，除了依从性偏差外，效果还可以，在平常的工作中，上述三个我们选的比较多。

聂文娟:和党主任的情况差不多，我们这里除了优先选择AB组外，在C组中，我们优先选择吡嗪酰胺和丙硫异烟胺，尽管我们认为这种发生肝损的可能性会更大，但它的有效性还比较好。阿米卡星，你们在给患者制定方案时还会用到吗？

党萍:对。因为阿米卡星相对来说在过去算是核心药物之一，所以其效果在我们的长期观察中，包括不良反应，还是可以的。所以阿米卡星的使用尤其是在有肝功能异常的情况下，如果把吡嗪酰胺和丙硫异烟胺都选择上，有的时候病人确实一是胃口会很受影响，二是肝损伤的机会增加。所以，阿米卡星在我们这些尤其有肝功能损伤的患者里面，还是要选择的。

聂文娟: 对。在新的指南，提出全口服口号之前，我们也是很多选择阿米卡星，因为确实认可它的治疗效果，而且在以前制定的很多方案，往往都会有肝损伤的倾向，阿米卡星是经肾代谢的药物，确实是保护了肝功能再进一步的受损，所以以前几乎每一个耐药病人都会选择。但是现在因为指南推崇全口服，而且又了更多的口服药物可以选择。李主任，你们医院是一个什么样的情况呢？

李新刚: 是这样，我们初次方案的病人可能基本上符合在10%左右的药物肝损。但耐药方案最新的指南之后，就是制定方案以后选择ABC组药。如果病人经济允许的话，包括氟喹诺酮类不耐药的话，这样AB组基本上没有出现要命的肝损，只有利奈唑胺可能出现一些血液系统问题，包括末梢神经炎，这可能需要利奈唑胺减量。如果病人经济不好的话，我们可能也是首选阿米卡星。如果病人年龄比较小，肾功能状况都比较好的话，可能会考虑阿米卡星，但是有很多情况比较不好的，可能不考虑这个药，可能会考虑到吡嗪酰胺和丙硫异烟胺。

聂文娟: 好，刚才两位主任也都提到了，在制定一些方案的时候，尤其是有可能有肝损倾向的方案，为了保护自己和保护患者的基础上，可能会用一些保肝药。我想跟两位主任探讨一下，你们当地选保肝药是有什么倾向，还是说随机的？保肝药究竟怎么选择更合理？比如说我们医院，我们医院的保肝药物大致就分成了水飞蓟类、甘草酸类、双环醇、葡醛内酯等，大概也就这一些。

党萍: 跟聂主任想的可能也差不多，就是医保哪个不限制我们就选哪个。但是现在双环醇会用的多一些，因为其疗效是肯定的。像水飞蓟类，病人使用后肝损的发生可能控制的并不是特别理想，但是双环醇的话，可能就不发生或是发生的比较轻。而且双环醇有一个量的调整，降酶作用也是公认的，所以我们用的相对多一些。甘草制剂因为有类激素的作用，而且停药后可能会有反跳等原因，可能在出现肝损以后我们会连用，现在单用其保肝不是很多。我用的更多的就是水飞蓟类或者是双环醇，现在双环醇用的比较多，感觉安全一些。

聂文娟: 好！说到肝损伤，我们注意到有一些肝损伤是真正的药物导致的一个肝损伤，药物性肝损伤。但其实有一些肝损伤是因为超敏反应导致的肝损伤，也就是不是因为药物代谢的化合物直接对于肝脏的损伤，想请两位主任谈一下，你们觉得哪些药物可能会因超敏反应导致这种肝损伤？我们应该如何规避这些问题？

党萍: 其实，我们也没有特别明确地能区分出来，确实有超敏反应的情况，有这种确实是药物性导致的剂量有关。因为我们有很多病人如果要是出现了发热皮疹这些情况，同时出现了肝损，这种情况下，就考虑这种超敏反应引起的药物性肝损伤，我们会把所有药都停了，但是具体是哪一种药物导致的，这个不太好说，因为我们后期可能就是先选择这种过敏反应小、肝功能损伤比较小的药物去加，加到后期，可能就不去加那些肝损伤比较大的药物，具体的包括利福平、利福喷丁、吡嗪酰胺。但是在加药的过程中，我们肯定是首选主要的治疗药物，尽可能去加主要的治疗药物，比如在利福平和吡嗪酰胺的选择上，我们肯定药首先选择利福类的药物，因为其毕竟是主要的抗结核药物。如果利福类的药物加上没有问题，我们会考虑吡嗪酰胺的问题，就会去掉它，换成其他的药。但具体是否是由它引起，这个不确定。因为异烟肼、利福平及吡嗪酰胺，一般说的都是因为这个药物导致的肝损伤，并不是说常见的超敏反应，但是具体说是哪个发生的，现在还没有一个太好的总结。

聂文娟: 党主任，你们在什么情况下会选择用激素？

党萍: 激素的话，如果病人是单纯的一个肝功能损伤，皮疹不是很严重的情况下，我们不会选激素，除非病人过敏迅速很显著，或者是高热，我们会选择激素，不常规用。

聂文娟: 如果病人没有高热也没有皮疹，但是出现一个ALT和AST升高严重，会考虑用激素吗？因为对于激素的用药指征众说纷纭，如2019年指南中也提到因为超敏反应导致的肝损伤考虑可以酌情使用激素。指南给出的建议比较模糊，什么情况下该用激素，还是靠自己的经验，这个问题其实指南中也没有找到特别明确的答案，想请教一下李主任有什么经验吗？

李新刚: 针对病人，我们请教了肝病的专家，目前主要考虑常用的这几种药，在给病人明确诊断后，用药一天或者用药当晚病人出现高热，之后恶心呕吐，第二天复查肝功，出现肝酶急性升高，可能就是超敏反应了，高度怀疑是利福平的情况。这个时候，肝病专家建议主张应用激素，要适当用，尽量早用，一般是应用地塞米松。还有抗过敏药也是建议用的。

聂文娟: 也就是说，专业的消化科医生给出的建议是，一个是肝酶特别高的情况下，一个肝酶上高特别快，在特别早期的情况下出现肝损伤，考虑超敏反应的情况下，我们可以考虑使用激素。说到激素，尽管大家讳忌莫深，总觉得说多了怕大家用的太使劲，说少了感觉有时候用不起来，恰到好处的用还挺好。激素一个是适量，但是如果用在早期适当的情况下，可能会对于有一些疾病有一个非常好的治疗效果，这是有关激素的问题。还有在肝损伤的时候，我们观察的指标有很多，临床医生最主要看的就是ALT和AST， 在肝功能的一些其他指标， 我不知道在座的两位主任看的多吗？以及该怎么看其他的一些指标，给大家分享一下经验。

党萍: 我们如果看到 ALT和AST升高的话，不伴有胆红素和胆汁酸的升高，相对来说觉得这个病人可能危险程度并不是说特别高，即使病人的数值相对来说高一些，根据患者的情况看，一般情况挺好，我们也不会太担心。但是如果病人出现了胆红素这些变化，我们可能就会担心的多一些，因为有很多时候，虽然转氨酶不高，但是胆红素、胆汁酸升高的特别快，我们觉得这类病人应该说是更危险一些。因为我们以前也出过这些问题，病人出现一个胆酶分离，转氨酶在逐渐下降，但是胆红素、胆汁酸在逐渐的升高，这个病人愈后就特别差。所以说我们会关注胆红素的这些变化。其他的包括ALP这些，遇到这种复杂的肝功能损伤，我们会请消化科会诊。

聂文娟: 尽管我们主要看的指标是ALT和AST，当然在评判是否应用保肝药物以及是否需要停抗结核药的时候，我们也主要是参考的ALT和AST，以及同样也要参考刚才党主任说的胆红素的问题。其他对于谷氨酰转肽酶GGT和碱性磷酸酶ALP，是一个早期指标。李主任，您在这方面有什么经验吗？我们该如何看肝功能的这些指标？

李新刚: 我请教肝病专家给出的讲解是，除了AST和ALT升高之外，我们常用的，如ALP、碱性磷酸酶、GGT、胆红素和白蛋白这些也非常重要，是需要我们积极关注的。ALP和GGT主要反映的是胆道方面的问题，主要代表的是胆汁酸的合成、储存、代谢和转运等情况。如果单纯ALP和GGT升高，考虑胆汁酸代谢异常，需要考虑的原因，首先就是药物性或自身免疫性肝病、肿瘤等，一般高于两倍以上的，需要在临床上注意一些。如果同时伴有谷丙谷草转氨酶升高，肯定是考虑肝细胞性的了。肝损伤包括肝细胞性、胆汁淤积性和混合性，就是说如果都混合到一起，可能建议考虑肝细胞性引起的。

聂文娟: 如果ALT、AST都不高，胆红素升高两倍，这样单纯胆红素升高的肝功能异常的病人，你们会特别因为胆红素升高来顾及到有一些药物可能的肝损问题需要调整到一个特殊方案吗？还是说和ALT、AST正常，胆红素正常的病人一样对待，暂时不考虑胆红素轻度增高两倍的情况。党主任。

党萍: 这种单纯的，我们可能先询问病人的饮食情况，如这段时间是否可能饮食油腻或者饮水较少，我们可能要求病人改变饮食习惯，有的开一些消炎利胆片。这种病人机制上，李主任刚才给我们讲了一下。以前我发现很多青少年，在肝功能上面，ALP和GGT升高相对比较多，但是在抗结核治疗中，我们并没有因为这两个指标的明显升高调整过抗结核方案，也没有加强一个保肝治疗。这种情况，我不太懂，到底是否需要，因为单纯的升高，去调整抗结核方案及保肝药物。因为指南上对于这两个指标的意义还是挺大的，但是我们在临床工作中，处理可能并不是很积极，所以想请李主任谈一下在这方面有没有好的一个处理方法？

李新刚: 我这里基本上和党主任的整个工作流程差不多。但是这个问题，我咨询肝病专家的建议是，如果不高于两倍的话，观察就行，可以不给予处理。但是超过两倍的话，要尽量分析原因，胆红素升高的原因，如基础疾病、药物以及一些自身免疫性疾病，建议重视。大概是这样。

聂文娟:说到临界值，我们反复提到的ALT和AST水平，指南和共识给我们提供了很大的支持，如ALT和AST升高，低于正常范围高限的三倍时该怎么做，高于正常上限但低于正常上限的五倍时该怎么做。我刚才提到指南共识中提到ALT和AST升高，但是低于正常上限三倍的时候，指南中认为除了密切观测肝功能发展的趋势以及加强保肝的情况下，可以酌情停用。也就是说我们在三倍之内的情况下，我们甚至可以不停用抗结核方案，那么三倍是一个什么样的水平呢？可能每个地方它正常范围的高线不太一样，但是大致就在110~120左右的这样的一个水平。其实像这样的一个指南制定的这样的一个水平，党主任和李主任大家来跟着指南来执行的执行度强吗？因为我知道很多医生在高一点的时候它就停了，也是规避一些风险。党主任和李主任你们在按照指南来管理患者方面有什么经验，比如说我们是停药，还是说该给他坚持着，以及发生的风险，有没有什么经验跟大家分享？

党萍: 一般如果病人升高是两倍以下，即100以内的时候，我们第一周肯定先不停药，会先加保肝。加了保肝后如果下周检查是一个比较稳定或者下降的趋势，我们不调整方案继续保肝，加强保肝。如果检查结果是一个在不停药的情况下还在上升，此时我们就考虑停药。

聂文娟: 也就是说，党主任更关注的是一个趋势的变化，而不是一个数值，因为数值有可能高到一定程度就不高了，但是趋势如果持续上升，那么它的危险性就更大。但是如果它在100以下保持在一个稳定的水平，我们就可以继续随访观察，是吧？那么随访观察的频率是多少呢？

党萍: 我们只要异常的都是一周查一次。如果病人出院，我们也会建议他周周查，因为有的时候尤其是刚出院一两周，病人的一般情况，包括他的家庭、居住环境、饮食会有变化，所以这个时候我们查的密一些，如果这个病人确实是一个始终他就是下不去，那样我们可能就是两周或者两三周查一次，但是查的到不了一个月，我们还查的勤一点，因为我们也怕到时候病人有一个特别的情况，出现大幅度的上升。

聂文娟: 党主任你们用的保肝药是怎么搭配起来比较合理呢？

党萍: 双环醇平常口服，最大剂量50mg、日三次，加一个甘草制剂。如果不是特别高的情况下，一般我会用甘草二胺加双环醇。如果再严重，包括乙酰半胱氨酸、熊去氧胆酸，这些有胆道的问题，我们会用熊去氧胆酸之类，还有舒肝宁、谷胱甘肽。

李新刚:  我们跟党主任情况是一样的。如果病人不高100，建议就不停这个方案，在抗结核基础上，加大保肝降酶，给上一组甘草制剂静点给来一组，可能密切监测的肝功可能是在5天、一周，如果说这个病人有一些高危因素，我们可能三天就给病人关注一下，可能时间更短一些。大概是这样。

聂文娟: 李主任您们医院出现这种迟发型的肝损伤多吗？比如说刚才李主任和党主任都提到，我们在早期可能会关注一下，如果要是早期肝功能持续正常，可能就带着这个方案出院了，但是确实有少数的一些患者，他可能是用药到三四个月的时候，忽然出现一个肝损伤。像这种迟发性的肝损伤你们多吗？以及处理方式呢？李主任。

李新刚: 确实这种情况也有，可能要反复追问病人，这段时间是否饮酒了？或者说药量吃错了，但是查阅了一些相关资料之后，可能有这种肝功损害，时间在两个月左右。这种时候看高的程度，如果要是像超过100的话，我们可能会考虑在两三个月把吡嗪酰胺这种高危因素先行撤掉，关注这样病人。

聂文娟: 也就是说其实我们遇到这种迟发型的方案导致的可能性还是比较小，要关注一下患者的生活习惯以及饮食习惯，有没有可能是导致一过性的肝损伤。

总结

各位老师针对合并其他疾病的复杂或重症MDR-TB诊疗——肝损伤的临床应用做了精彩的分析和讨论，也列举了一些典型案例，希望我们今天的讨论能给大家在用药方面提供一些帮助，能让患者的治疗更加安全，能更好地完成疗程。时间不早了，非常感谢各位老师的积极参与！期待下次再见！