随着微生物组研究的日益进展，越来越多的微生物组公司开始进行相应的微生物组疗法的研发，希望可以利用微生物来治疗人类疾病，不仅是肠道感染，还有其他系统的疾病，如精神疾病或免疫疾病等。今天，我们特别关注几家开发微生物组疗法的公司，以及粪菌移植在治疗和安全方面的资讯，希望本文能够为相关的产业人士和各位读者带来一些启发与帮助。Seres Therapeutics 公司1是一家临床生物技术公司，致力于通过微生物组疗法治疗和预防肠道疾病。2020 年 8 月，Seres Therapeutics 公司公布了旗下产品预防复发性艰难梭菌感染的 3 期临床试验结果：SER-109 产品达到了 3 期试验的主要终点，并且与安慰剂相比，艰难梭菌感染复发率降低了 30.2%，具有显著的统计学意义1。Seres Therapeutics 公司产品线的起死回生让人们再一次对微生物组疗法充满了希望，纯化的、明确的微生物混合物，可以像粪菌移植（FMT）一样，有效地治疗肠道感染，而且可能比 FMT 更安全。Seres Therapeutics 公司的 SER-109 产品，是一种厚壁菌门的细菌孢子的混合物，这些细菌是从健康捐赠者的粪便中提取出来的，然后进行分离纯化并包装成胶囊。在 3 期试验中，治疗组的患者每天服用 4 粒 SER-109 胶囊，连续服用 3 天。8 周后，接受 SER-109 治疗的患者中，有 11.1%复发了艰难梭菌感染，而安慰剂组的患者中，有 41.3%复发。利兹大学的 Mark Wilcox 在一次讨论的电话会议上称，这种药物“至少和 FMT 一样有效”。根据指南，对于多发性复发艰难梭菌感染而言，FMT 是一种可行的治疗方法。“我认为 SER-109 可以与胶囊给药的 FMT 相提并论。”Elizabeth Hohmann 说，她是麻省总医院 FMT 核心实验室的负责人。然而，回到 2016 年，SER-109 产品的 2 期试验结果却相当令人失望，当时，SER-109 未能达到主要终点。该公司认真地分析了失败的可能原因，但并没有发现任何生产及制作方面的问题。Seres Therapeutics 公司认为可能是剂量所致，所以在 3 期临床试验时增加了药物剂量，以期望达到应有的疗效。该公司的首席科学家 Matthew Henn 说：“我们了解到，药物的剂量可以导致微生物移植的动力学出现显著差异，这是药物的药代动力学范畴的知识。而这些健康微生物的定殖必须在脆弱的窗口期迅速完成。”除了剂量以外，该公司还改变了用来测试参与者是否患有艰难梭菌感染的方法，他们用酶联免疫吸附试验（ELISA）取代了常用的 PCR 诊断方法，通过检测细菌产生的毒素，来分辨是活动性感染，还是单纯的定殖。该公司的首席医疗官 Lisa von Moltke 说，只针对活动性感染，可以最大限度地将药物的效果与安慰剂区别开来。Finch Therapeutics 公司的首席执行官 Mark Smith 说：“Seres Therapeutics 公司根据他们 2 期试验的研究结果，做出了一些重要决定。”他补充说，SER-109 的研究结果是“一颗美丽的果实”，也是该领域一个重要的成果。Finch Therapeutics 公司正在开发一款产品 CP101，这是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也是用来防止艰难梭菌感染的复发。在 2 期试验中，CP101 组在 8 周的持续缓解率为 74.5%，显著高于安慰剂组（61.5%）。而目前，Finch Therapeutics 公司正在准备 CP101 的 3 期验证试验。除此之外，另外两家公司 Rebiotix 和 Vedanta Biosciences，正在研发基于微生物的药物，以预防艰难梭菌感染的复发，这两家公司都处于后期开发阶段。Rebiotix 公司的微生物组疗法 RBX2660 灌肠剂，于 2020 年 5 月，在关键性 3 期试验中取得了积极数据。而 Vedanta Biosciences 公司，正在暗暗期待其 VE303 药物的 2 期试验结果。与其他三种候选药物不同，VE303 是一种由 8 株性状明确的肠道共生菌组成的克隆组合药物。目前，SER-109 是最接近市场的产品，可能会在今年下半年在美国获得批准。雀巢公司持有 Seres Therapeutics 公司北美以外地区的股权，但雀巢目前尚未表示，是否会根据现有的数据寻求批准。雀巢公司还拥有 Seres Therapeutics 公司的 SER-287 药物（溃疡性结肠炎候选药物）美国以外的股份，该药物的生产工艺与 SER-109 药物类似。此外，Seres Therapeutics 公司还有几个早期候选药物，包括培养的菌株。他们计划在接受免疫治疗的黑色素瘤患者（功能性肠道菌群可能会影响检查点抑制剂治疗的结果3）中进行测试，以治疗结肠炎，并防止造血干细胞移植后，耐药菌造成的脓毒症。尽管对于预防复发性艰难梭菌感染而言，健康粪便来源的微生物混合物，似乎足够有效，但在其他适应症中，同样的微生物组合能否取得成功，仍是一个悬而未决的问题。微生物组疗法的成功，可能只是昙花一现。Second Genome 公司的首席执行官 Karim Dabbagh 说，除了艰难梭菌感染之外，其他疾病将更具挑战性，因为其他系统的疾病可能更加复杂，并且涉及到更多的因素。艰难梭菌感染是由于长期使用抗生素治疗后，微生物组多样性缺乏而引起的。和 FMT 一样，微生物移植的原理是恢复微生物群落，提高微生物组多样性，这样做可以抑制艰难梭菌。Dabbagh 说：“Seres Therapeutics 公司所做的，就是做了一个更产业化的 FMT，符合上述原理。”目前尚不清楚的是，其他正在用微生物混合物治疗的疾病，是否符合这一原理。因为随着时间的推移，尽管饮食和环境条件在不断发生变化，但一个人的微生物组往往比较稳定。微生物组的状态与疾病调节之间肯定存在着联系。微生物可以把从肝脏注入肠道的胆汁酸，转化为次级胆汁酸。这种初级胆汁酸和次级胆汁酸的比例很关键：前者过多而后者不足，会促进艰难梭菌的生长。艰难梭菌还会产生穿透肠道屏障的毒素，而由其他肠道微生物分解纤维产生的短链脂肪酸，则可以帮助肠道屏障再次变得紧密。其他使得艰难梭菌难以生存的方法，是通过肠道环境生态位的营养竞争和其他间接机制发挥作用的。Vedanta Biosciences 公司的首席执行官 Bernat Olle 说，所有这些机制对微生物组的效果，不仅仅是帮助对抗艰难梭菌，还有助于重组整个肠道微生物组，增多有益菌。他说：“这对艰难梭菌之外的微生物感染也有影响，因为在医院里，高风险病人接受抗生素治疗后，产生了微生态失调，而艰难梭菌并不是唯一一种会趁虚而入的细菌。”免疫性疾病，是微生物组疗法的下一个目标。MaaT 制药公司推出了一种名为 MaaT013 的活体微生物混合物疗法，以预防骨髓移植后的移植物抗宿主病。他们的方法的根基是：有数据显示，FMT 可以治疗这种表现在肠道的不良反应4。以肠-脑轴为目标，也很有吸引力，例如，Finch Therapeutics 公司的 FIN-211 产品，可能会在明年进入自闭症谱系障碍（ASD）的临床试验。FIN-211 产品中，不仅包括供体来源的粪便微生物作为基础支架，还额外添加了其他菌株。使用粪便微生物作为支架的想法，类似于组织工程学中的方法，科学家们构建组织支架，用于获取和传递生长因子，并将其他生长因子招募到目标部位。Seres Therapeutics 公司已经证明，可以以这种方式利用捐赠的粪便，首先用乙醇处理，杀死病毒和繁殖性细菌——除了厚壁菌门细菌的孢子以外的所有细菌，其中包括艰难梭菌。剩下的这一小部分微生物，似乎足以抵御艰难梭菌。从某种意义上说，这就相当于有了一个支架，其他微生物可以在这个支架的基础上添加和招募，在抗生素治疗后，这个支架上的微生物进入人体后，重新变得生长旺盛。FMT 有望继续成为一种有价值的研究工具，帮助人们发现在什么疾病上可以扩展微生物药物领域。生物技术公司和学术机构正在密切地合作，比如，Vedanta Biosciences 公司正与荷兰莱顿大学医学中心合作，研究连续使用 FMT 在治疗非酒精性脂肪肝疾病方面的应用。Second Genome 公司则是积极研发用于治疗 ASD 的微生物组疗法，研究表明，如果可以先用抗生素治疗自闭症青少年，然后再给他们进行 FMT，使他们的微生物组趋于正常，那么这可以恢复更多的胃肠功能，并对自闭症的行为方面产生影响5。为此，该公司正在与斯坦福大学医学院和俄勒冈州立大学合作，通过一项 2 期 Small Business Innovation Research 基金，开发了一个平台，用于发现和验证中枢神经系统疾病（尤其是自闭症）中，微生物产生的关键代谢物。由于新冠病毒而产生的安全隐患，以及令人生畏的筛查要求，目前极大地限制了 FMT 的广泛使用。等到新冠疫情有所缓解，以及 2021 年下半年 SER-109 上市时，治疗艰难梭菌的形势可能会发生变化。Seres Therapeutics 公司目前并没有对 SER-109 疗法的定价发表评论，但资产管理控股公司 Cowen 的高级研究分析师 Joseph Thome 等人认为，根据目前的治疗费用（包括住院费用），SER-109 疗法的定价，将超过 2 万美元。而 FMT 要便宜得多。布朗大学阿尔珀特医学院副教授、FMT 专家 Colleen Kelly 表示：“我们一直采用的粪便库模式，不仅发挥了很好的作用，而且成本合理。”但 FMT 所需的安全检查可能是个问题，如果 Seres Therapeutics 公司获得批准，那么可能会促使监管机构限制粪便库的活动。而本就不愿覆盖 FMT 的保险公司，更不可能再将 FMT 纳入保险范围内。伦敦帝国理工学院的 Benjamin Mullish 表示：“我认为，要从真正的 FMT 转向一种受监管的产品，将面临很大的压力。”米兰圣心天主教大学的 Giovanni Cammarota 说，FMT 在意大利、荷兰和英国都很普遍。但其他国家，包括德国、法国和西班牙，FMT 仍在推广阶段，主要是因为监管机构倾向于阻止这种做法。Mullish 补充说，微生物组公司还没有在欧洲建立起可靠的临床试验。（滑动下文查看）
1.https://www.serestherapeutics.com
2.https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-positive-topline-results-ser-109
3.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1534735419876351
4.https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/5667/425470/Fecal-Microbiota-Transplantation-As-a-Treatment-of
5.https://www.nature.com/articles/s41598-019-42183-0
作者｜赵婧
审校｜617
