藥學雜誌電子報137期
壹、典籍記載1
本方出自清代醫家王清任《醫林改錯》，用以治療中風後遺症。諸如半身不逐、口眼歪斜，言語蹇澀、口角流涎、下肢痿弱、小便頻數、或遺尿不禁、苔白、脈緩。適用於中風後遺症，諸證乃正氣虧虛，氣虛血滯，脈絡瘀阻所致。故其方功效可分為補氣、活血通絡兩大部分，而現已成為中風氣虛血瘀證的經典名方。方中組成藥物有黃耆、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁及紅花共七味藥，故有補氣、活血、通絡之功效。現今研究顯示，補陽還五湯對腦部傷害性循環有改善作用，可以促進損傷後神經元的修復，臨床廣泛應用在缺血性腦中風之後病人會呈現正氣虧虛、瘀血阻滯現象症狀如“單側肢體無力、肢體麻痺、嘴歪、眼斜、頭暈、嘔吐、步態不穩、說話不清楚、短暫的視力模糊、失明或複視。臨床使用上亦有作為改善血液流變、抗血栓、抗動脈粥狀硬化、抗腦缺血、缺血性腦中風、血管性癡呆等作用。
貳、方藥配伍義理
半身不遂，為一側肢體不能隨意運動，屬中風病常見症之一。又名偏枯、偏風。先秦醫書《靈樞經》曰︰「虛邪偏客於身半，其入深︰風中五臟六腑之俞，所中則為偏風。」東漢張仲景《金匱要略‧中風歷節病脈證治篇》雲：「夫風之為病，當半身不遂，或但臂不遂者，此為痹，脈微而數，中風使然」。由上述知道，半身不遂之因乃源於邪氣入經絡，使氣不能順利行走，無力佈散全身，半身無力循行，氣血經脈必致瘀滯所引起。補陽還五湯主要運用氣行血行的理論，利用大量補氣藥黃耆，大補營衛元氣功效，依循氣旺則血液通暢原理；再酌量搭配活血通瘀作用藥物，如當歸尾、赤芍、桃仁、紅花、川芎作為活血、補血，通絡不傷血，祛瘀且不傷正；搭配地龍來通經、活血，行走全身作用1。總結本方特色是運用大劑量的補氣藥黃耆，其性味特性：甘、微溫，益衛氣固表，補元氣升元陽，再搭配少量活血藥，作為袪瘀通絡，補活結合，以補為主，去除裏虛而消散瘀血，幫助病人補其虧損之氣2。
參、補陽還五湯中黃耆扮演角色
補陽還五湯何以選擇補氣藥－黃耆？這與王清任認為半身不遂發病原因和黃耆的藥性特點有關。《醫林改錯》提到“夫元氣藏于氣管之內，分佈周身左右各得其半…元氣易虧經絡自然空虛，有空虛之隙難免其氣像一邊歸，歸併於左，則右半身無氣；歸併於右，則左半身無氣，無氣則不能動，不能動，名曰半身不遂。”黃耆功效是行氣，善於走表，不但能大補元氣、升氣於表、遍佈元氣於人身，疏通經脈、補虛通痹、補陽利陰等功效。綜合近年補陽還五湯拆方研究結果發現，黃耆和活血藥一起搭配對腦缺血後引起海馬組織損傷有改善效果，可能促進腦缺血後神經發生和恢復神經功能，使體內促進腦缺血後內源性神經幹細胞增殖、遷移和存活因數 BDNF (腦源性神經營養因數；brain-derived neurotrophic factor) 提高，增加 VEGF (血管內皮生成因數；vascular endothelial growth factor) 蛋白進行有絲分裂，刺激血管內皮細胞分泌 BDNF，進一步使神經幹細胞增殖和分化，恢復神經功能，但是如果單純只使用活血藥 (沒有補氣藥黃耆存在) 對修復神經和神經功能恢復毫無作用，由上述碩明為何補陽還五湯會使用大劑量的黃耆3,4。另外，補陽還五湯中阿魏酸 (川芎、當歸成分) 和芍藥苷具有穿過血腦屏障，到達腦部發揮直接治療，擴張血管、抑制凝血功用，將補氣藥和活血藥一起煎後利用 HPLC 分析主要指標成分阿魏酸和芍藥苷變化，發現黃耆會影響阿魏酸及芍藥苷含量5。總而言之，黃耆在補陽還五湯中，是個不可或缺的重要角色，目的是補氣、行血、通絡，利用該方中的活血藥一起搭配作用，可能可以用來改善腦缺血引起中風後遺症。
肆、黃耆和紅耆是否可互相替代
根據《台灣中藥典》記載黃耆基原：豆科植物蒙古黃耆 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao 或膜莢黃耆 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge 乾燥根。紅耆：豆科植物多序岩黃 Hedysarum polybotrys Hand.-Mazz 乾燥根6。現代藥理研究顯示黃耆有興奮中樞神經系統的活性，可改善腦水腫增強全身營養狀態，擴張血管作用而降低血壓，改善微循環之可能。依據本草學上的考證，黃耆的正條品應為蒙古黃耆、膜莢黃耆的乾燥根，紅耆僅是在中國西北地區局部使用的生藥，但自古以來耆類生藥的使用黃耆、紅耆常不分，特別在台灣市場上幾乎都是紅耆。隨著對黃耆、紅耆化學成分研究，1985年版的《中國藥典》正式將紅耆單列為一種生藥。儘管紅耆在《中國藥典》的性味、功能及主治、用法記載上與黃耆相同，黃耆有明顯改善腦中缺血及全血黏度，減輕大腦皮層神經細胞的水腫，抑制腦神經細胞的凋亡，改善腦組織病理學，提高 CGRP (calcitonin gene—related peptide，CGRP) 含量，當大腦產生瘀血時，腦中微循環缺血，引起腦血管痙攣、腦水腫導致顱內壓升高，加重缺血引起的腦缺氧情況，降低腦的血流量使，同時會產生過多的 Ca2＋ (calcium overload) 加重腦繼發性損傷，造成體內內皮素 (endothlin；ET) 增加，使 NOS 會活化促使體內 NO (nitric oxide) 濃度升高，使腦血管收縮造成腦組織內因性傷害，這時投與黃耆後發現能減輕腦組織缺血缺氧性損傷，擴張腦血管、改善大腦的血流，緩解腦組織鈣超負荷，降低 ET 含量及 NO 與 NOS 的含量，改善血液流變性，提升腦的血量改善腦中缺血情況作用7。但是動物實驗中發現，紅耆降壓效果比黃耆差，且黃耆增加血流量跟毛細管通透性優於紅耆8。進一步以成分分析來看這二種耆發現黃耆中成分毛蕊異黃酮，有防止腎臟纖維化、保護腦細胞作用、保護神經元細胞能力和抗氧化活性。指標成分黃耆甲苷 (Astragaloside IV) 藥理作用也有抗氧化、減輕腦血腫、調解 MMP9 (matrix metallo proteinases，MMPs 腦水腫基質金屬蛋白酶) 和 AQP-4(水通道蛋白：維持腦內水、鹽的平衡的活性)，可能進一步保護神經的作用，降低血腦屏障的通透性和保護腦組織，降低小鼠的缺血性腦損傷及糖尿病產生周圍神經病變、也會保護神經突觸及預防小鼠記憶力衰退。總而言之，黃耆有益氣扶正、促進血液暢通特性，刺激中樞神經系統，加強毛細管抵抗力，延長細胞壽命，清除自由基和 NO 的活性。在治療腦缺血作用方面，紅耆雖然沒有黃耆的指標成分黃耆甲甙 (astragaloside Ⅳ) 跟毛蕊異黃酮成分，但卻有許多黃耆所沒有的其他有效成分，但是這二種耆的水煎劑都是可以提高 CGRP 的含量，降低 ET、NO 與 NOS 的含量、改善血液流動性、減輕大腦皮層神經細胞的水腫，抑制腦神經細胞的凋亡等活性9。至於黃耆與紅耆可否互相取代，是有必要再進一步研究佐證二種耆的藥理活性差異。
伍、黃耆劑量多寡於補陽還五湯中合理性
王清任於《醫林改錯》醫書中提到補陽還五湯所使用黃耆劑量120 g，與其他組成生藥10 g 差距極大，此一劑量屢屢引發後世學者的疑慮與爭議。臨床觀察指出，在應用黃耆劑量15、30、60、120 g 的補陽還五湯來治療慢性腦供血不足，針對 CCCI 患者中發現劑量為120 g 是最佳抗氧化作用，不但可改善腦缺氧、腦部血液迴圈、降低血液黏度、增加腦血流量10。『註：CCCI 由1990 年日本厚生省循環系統疾病研究班提出，於1991年日本第十六次腦卒中學會正式命名，是指大腦整體水準每分鐘血液供應減少 (低於40-60 mL/100 g 腦組織) 的狀態，會造成老年性癡呆和腦梗死。』近年來文獻研究分析黃耆劑量120 g 有效的緩解患者臨床症狀有改善神經功能缺損，降低血液濃度、改善微循環、抗血液凝集、增加血液流動性、降低血液黏度、對血液黏度紅血球變形指數有明顯調解活性11,12。動物實驗上發現，當黃耆劑量逐漸提高，會抑制大鼠腦缺血後神經細胞凋亡，改善神經功能的損傷，但劑量若增加到120 g 以上細胞凋亡作用效果較差且出現腹脹氣滯現象13。局部性大鼠腦缺血實驗中，發現劑量120 g 以下，體內保護腦缺血再灌注損傷抗發炎因數 IL-6維持正常含量，但是若達到240 g，IL-6含量反而是減少。總結，補陽還五湯用量特點：黃耆劑量是120 g 為合理劑量，但是黃耆劑量上的使用要有所拿捏，應該保持一定合理範圍，而不是劑量越大越好。
陸、補陽還五湯的不良反應
民初醫家張錫純於《醫學衷中參西錄》中曾經提到：「補陽還五湯于方中重用黃耆，如遇有頭疼眩暈之病，至病發時，更覺頭疼眩暈益甚，或兼覺心中發熱者，此必上升之血過多，致腦中血管充血過甚，上升之血益多，腦中血管必將至破裂不止也，可不慎哉！」上述瞭解補陽還五湯是有副作用的，現代臨床也發現用量過大且久服，會在體內造成蓄積，也會產生一定的不良反應，有血壓上升、頭痛、眩暈、煩躁、胸悶、皮膚丘疹，出現奇癢、肢痛、震顫等症狀。黃耆劑量不宜超過120 g，否則會導致患者病後無力轉化，導致氣機壅滯，輕者會影響食慾，嚴重者會導致濕熱內生、痰濁壅滯。建議黃耆在該方的用量中，一般劑量不超過120 g，但是臨床使用的劑量還是需要依據病人症狀做適當調整14。
柒、討論
黃耆現代藥理研究證實有明顯改善心臟活性，保護心肌細胞，增加心肌收縮力，減慢心律，增加冠狀動脈血液容量，調解心肌血氧供應，抗凝血活性，因此在補陽還五湯中是個不可或缺的重要靈魂藥物。臨床劑量是依據病人症狀做適當的調整，建議一般劑量不超過120 g，否則會發生藥物不良反應。另外值得注意，本方含有三個黃酮類有效成分，可能會抑制體內代謝酶 CYP2E1和 CYP1A2，間接導致經由此酶代謝的其他藥物，作用的血中濃度被增高、作用時間被拉長，會有體內蓄積。對於中西藥合併治療的病人，要考量劑量的合理性，注意中西藥合併使用的用影響，避免藥物併用後體內的蓄積所產生的不良反應15。
捌、結論
“藥有個性之特長，方有合群之妙”，中藥複方的療效與方劑中各個成分有關，但是單獨成分的藥理作用並不能完全代表整個方劑的生物活性。運用中醫方劑學『整體取性』原理，因病體虛，重在補氣以行血；因血脈弱，輕逐瘀以活血通絡作用，無論是補氣、活血、通絡藥物都是缺一不可角色，每一種藥物發揮協同作用，配伍特點：黃耆能扶正補氣，且搭配活血通絡藥物發揮協同作用，以達到氣行則血行，發揮活血祛瘀的功效。