“2020 HOW WE TREAT”之免疫治疗临床试验研究终点的选择
新型冠状病毒肺炎疫情下，线上学术活动不停歇。2020年4月25日，本年度备受瞩目的“2020 HOW WE TREAT”系列学术会议之“2020 HOW WE TREAT NSCLC”大型网络云会议暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会学术年会在良医汇网络平台重磅召开！会议期间，【肿瘤资讯】特别采访到同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授、同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授，围绕“免疫治疗临床试验研究终点的选择”这一话题进行深入探讨。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科 副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 副秘书长
中国医疗保健国际交流促进会 常务理事
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 候任主委
博士、副主任医师、副教授、博士研究生导师
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)患教专委会 副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)转化专委会 副秘书长
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会 副主委
国家自然科学基金委 评审专家
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 秘书长
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专委会 青委
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专委会 委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 常委兼秘书长
上海医学会肿瘤分会 青委
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医学专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤药物研究专委会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会 委员
临床试验的三大类观察指标
褚倩教授：临床医生最常读的文献就是关于临床研究的文章，当我们拿到一篇临床研究报告时，最关心的就是这项研究的结果，也就是常说的研究终点。临床研究终点包括主要研究终点和次要研究终点，根据评价指标进行分类，可以大致分为三大类。
第一类是疗效指标，如大家非常熟悉的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）等，这些指标均以时间来衡量疗效；此外还有关于疗效的具体计算指标，如客观有效率（ORR），疾病控制率（DCR）等。上述指标共同构成了疗效评价指标，是最重要的临床研究终点。
第二类是对药物安全性的评估指标，如不良事件发生率，尤其是≥3级不良事件发生率，在免疫治疗临床研究中，还包括免疫治疗相关不良事件的发生率。除了发生率，我们还需要关注不良反应的类别。此外，在Ⅰ期临床试验中，还需要关注剂量限制性毒性（DLT）。
第三类评价指标是生活质量，即来自患者报告的结局（PRO）。就肺癌而言，PRO通常通过生活质量量表来衡量，包括普通的泛癌种量表，以及专门的肺癌量表，在标准的临床研究中，这两个量表组合使用。
在一项临床研究中，通过疗效评价指标、安全性评价指标以及生活质量评价指标，我们对一项治疗方式就有了全方位、客观清醒的认识。
在具体的临床研究中，如何选用疗效评价指标、安全性指标以及生活质量指标，取决于临床研究设计。Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，研究者会更加关注安全性指标；在Ⅱ期以及Ⅲ期临床研究中，更关注疗效数据，尤其不同药物的临床试验。如靶向治疗更多将PFS设为主要研究终点；免疫治疗将PFS和OS设为双终点。如果研究者预期新的、探索的治疗方式能为患者带来生活质量的改善，我们也会看到生活质量被纳入次要研究终点。在某些姑息治疗的研究中，生活质量评估可以作为主要研究终点。简单地说，在具体临床研究中，我们要根据自己的需求，合理选用研究终点，并进行科学的解读。
临床试验主要疗效终点指标的历史变迁
苏春霞教授：20世纪90年代以来，大多数临床研究都是以OS为主要研究终点的。OS的定义非常明确，也是反映患者长期生存的金标准。随着治疗手段的不断丰富，肺癌患者的总生存期也越来越长，如果仍然把OS作为主要终点，对于一些疗效较好药物的上市存在一定制约。如何把现有的治疗手段尽快落实到患者的诊疗当中至关重要，基于这一现状，药品监管部门在一定条件下也允许采用合理的临床获益替代终点，以支持药物的批准上市。
众所周知，近年来肺癌分子靶向治疗药物、抗血管生成治疗药物以及免疫治疗等治疗手段发展迅速，在此情况下，对临床试验的设计和研究终点都提出了一些新要求。在临床实践中，帮助患者延长生存、提高生活质量是肺癌治疗的终极目标。
就目前而言，替代OS的王牌终点指标是PFS，很多临床研究都采用PFS作为研究终点，主要原因在于PFS可以反应在治疗过程中研究药物对于生存方面的延长。与此同时，目前也有一些肿瘤相关症状方面的改善作为评价临床获益的替代终点。较高的ORR和足够长的DoR在临床试验中也是被广为采纳的。
随着免疫治疗的如火如荼开展，新的研究终点主要病理学缓解率（MPR）被引入到新辅助免疫治疗领域。目前MPR的引入引起了一定的争议，尽管MPR不能作为特别好的临床替代研究终点，但在新辅助免疫治疗时代，其在一定程度上，可以观察到这种特殊治疗手段带来病理方面的缓解情况，以便进一步指导后续治疗。
免疫治疗临床试验研究终点的选择
褚倩教授：肿瘤的治疗已经进入免疫治疗时代，与传统化疗、靶向治疗的临床研究相比，免疫治疗的临床研究终点设定有所不同。例如含铂双药化疗的临床研究，研究者会把主要终点设为OS，而且通常是单独一个主要终点，次要研究终点包括ORR、安全性、生活质量评估等。在靶向治疗的研究中，主要终点通常为PFS，次要研究终点通常包括ORR、OS、安全性及生活质量等。
在免疫治疗的相关研究中，我们发现很多研究采用了双主要终点，如KEYNOTE 407，KEYNOTE 189等研究，均将PFS和OS都设为主要研究终点。为什么研究者会这样设定呢？一是来源于对于免疫治疗药物特性的了解，坚信免疫治疗的长生存效应会给患者带来OS获益；二是研究者对新研究方案的自信，他们经过谨慎的评估，认为双终点也是完全能够达到的。很多免疫治疗相关的研究中，双终点都取得阳性结果。
此外，免疫治疗临床研究其他的显著特点是，安全性评估纳入的指标要比传统药物治疗的安全性评估指标多。传统研究主要评估不良事件发生率，特别是3级以上不良反应的发生率，有时也会看到治疗相关不良反应发生率。但在免疫治疗的临床研究中，包括治疗相关不良反应的评估、免疫治疗相关不良反应（irAE）的评估等。这些都是免疫治疗非常独特的点，在解读临床研究结果时，要引起特殊重视。
苏春霞教授：免疫治疗作为一种特殊的治疗武器，不同于以往的放疗、化疗、靶向治疗等主要是针对肿瘤本身的传统治疗手段。肿瘤细胞表面表达PD-L1，T细胞表达PD-1，PD-1/PD-L1抑制剂就是通过阻断T细胞上PD-1和肿瘤细胞PD-L1之间的联系，从而激活免疫细胞发挥杀伤肿瘤细胞作用的。
目前，以PD-1/PD-L1为作用靶点的免疫检查点抑制剂在很多癌种中都取得了很好的疗效，并且广泛应用于临床。在治疗过程中，常规的RECIST评价标准存在一定的偏差，免疫治疗相关的研究终点应运而生。很多临床研究会采用双研究终点，在疗效评估方面，一方面保留了原有的RECIST评价标准，另一方面引入了免疫治疗相关评价标准。在治疗过程中，免疫治疗可能会出现假进展，因此在很多临床研究中，如果研究者判断进展以后还是有临床获益时，研究者可以继续给予受试者研究药物治疗，毕竟OS是评价免疫治疗疗效的金标准。
免疫治疗一旦起效会有持久反应，可以达到持久的肿瘤清除和获益。在实际工作中，对免疫治疗临床研究终点的设计也就显得就更加困难。目前而言，新辅助免疫治疗领域应用的研究终点有MPR，相信后续会有更新的一些研究终点作为免疫治疗的更好评价标准。
除了以延长患者生存时间为重要目标外，研究者对于患者生活质量方面也是非常关心的。在免疫治疗时代，生活质量相关的临床获益体现了患者的直接感受。但是目前会存在数据缺失、不完整等情况，临床意义相对不明确，也没有经过验证的测量手段等。尽管如此，在临床试验或临床实践中，也会评估患者生活质量方面以及症状方面在整个病程或抗肿瘤治疗中发生的改变，这是特别重要的一个评估标准。
周彩存教授：免疫治疗临床研究终点应该根据不同的临床研究设计、治疗阶段来进行选择：二线或三线治疗的临床研究强调总生存期的改善；一线治疗临床研究，如免疫治疗联合化疗，除了PFS以外，我们还要看OS。既往靶向治疗临床研究，我们主要关注PFS，但免疫治疗不同，其最大特征是让一部分患者先活下来，也就是实现生存时间超过5年。因此，免疫联合化疗或免疫维持治疗的临床研究，我们要将5年生存率作为次要临床研究终点来考虑。对于早期患者而言，如果以OS作为主要终点，时间太长，这时候就需要替代研究终点，目前应用的比较多的是MPR，即主要病理学缓解率，或者采用无疾病生存期（DFS），作为早期肺癌免疫治疗临床研究的替代终点。
排版编辑：Zack