瞄准！命中注定的脂蛋白(a)，这回可能逃不掉了……
在人类血脂谱中，脂蛋白(a) [Lp(a)]是个特立独行者。它与其他血脂成分如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等之间关联不大，饮食、生活方式等对其影响甚微。Lp(a)水平的高低主要由遗传因素决定，一生中波动较小、相对稳定。对约1/5的人群来说，这是个与生俱来的“坏分子”（>50 mg/dl）[1]，Lp(a)水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著增高独立相关。尴尬的是，你明知如此也不能拿它怎么办，因为缺乏特异性治疗方法。
但这种情况可能很快就会改观。2019年，美国国家脂质协会（NLA）发布关于临床实践中Lp(a)应用的科学声明，提出应用Lp(a)水平指导ASCVD一级和二级预防的治疗策略[2]。更令人振奋的是，诺华公司首个靶向Lp(a)的生物制剂Pelacarsen（TQJ230）在Ⅱb期临床试验中表现喜人，被证实可降低ASCVD患者Lp(a)水平达80%[3]，目前该药已进入全球Ⅲ期关键试验阶段。近日，Pelacarsen已获得我国国家药监局“突破性治疗药物”认定。
脂蛋白(a)大事记：从发现到瞄准，逾50年历程
1963年：
挪威遗传学家Berg首先发现Lp(a)并命名[4]
1972年：
Dahlen等首次发现血清Lp(a)与动脉粥样硬化有关[5]
1988年：
Lp(a)被公认为冠心病新的独立危险因素[6]
2016年：
欧洲ESC/EAS指南推荐对高危、有早发CVD家族史和CVD风险评估处于临界水平的患者测定Lp(a)水平[7]
2019年：
欧洲ESC/EAS指南推荐所有成人一生中至少进行一次Lp(a)评估[8]
2020年：
Pelacarsen Ⅱ期临床结果发表于《新英格兰医学杂志》[3]，有望成为首个靶向Lp(a)的治疗药物
脂蛋白(a)：我是谁？从哪里来？到哪里去？
Lp(a)主要在肝脏合成。这个高分子复合物由脂质和蛋白质两部分组成：脂质部分主要是位于核心部位的LDL样微粒（注：我只是长得像LDL而已，实质上与LDL没啥关系）；蛋白质部分则位于外周，由两种载脂蛋白[Apo(a)和ApoB100]通过二硫键连接而成（图1）。
图1. Lp(a)的结构图
特别强调的是，Lp(a)虽然与LDL成分相似，但是一种完全独立的血脂成分，与其他脂蛋白之间并不能相互转化，其代谢也是独来独往，其水平与其他血脂成分并不相关。管它LDL-C水平高或低，Lp(a)表示与我何干？一个人的Lp(a)水平80%~90%由基因决定，管你吃多吃少、吃肉吃素，Lp(a)还是表示与我何干？
既然这么拽，Lp(a)对于机体很重要吗？从理论上讲是的，人类进化了这么久，也不太可能允许一个废物在机体内存在。目前认为，它最可能的生理作用是参与伤口愈合和减少出血，但实际上许多个体的血浆Lp(a)水平为零或很低（可能受限于检测手段），也没有引起任何症状或疾病[9]。可以说，到目前为止，Lp(a)的生理功能仍不十分明确。
一图了解：脂蛋白(a)水平升高的危害及致病机制链
但至少可以肯定的是，Lp(a)水平升高与多种心血管不良结局相关，包括心肌梗死风险增加3~4倍，主动脉狭窄风险增加3倍，冠状动脉狭窄风险增加5倍等，这已得到众多高质量证据支持（表1）[10]。
表1. Lp(a)水平升高对不同心血管结局的影响
那么，Lp(a)是如何导致ASCVD等不良结局的呢？目前有一种“双管齐下”的理论，涉及Lp(a)成分中的Apo(a)和LDL样颗粒（图2）。花开两朵，各表一枝。先说说Apo(a)——载脂蛋白(a)，其与纤溶酶原具有同源性，并在体外被证实可抑制纤溶。因此，它可能促进斑块破裂处的血栓形成或血管狭窄处的湍流，从而导致血管阻塞或促进血栓形成。另一方面，LDL样颗粒可能促进内膜胆固醇沉积、炎症或氧化磷脂，从而导致动脉粥样性狭窄或主动脉瓣狭窄。但即使是非常高水平的Lp(a)，其胆固醇含量也低于传统LDL临界值，因而，LDL样颗粒这部分的致病贡献可能比较少[2,10]。
图2. Lp(a)水平升高的可能病理生理机制
Pelacarsen——最具潜力的靶向降低脂蛋白(a)的药物就是它！
综上可见，Lp(a)水平升高对心血管系统是个重大威胁。关于Lp(a)临界值的界定，2016中国成人血脂异常防治指南将>30 mg/dl定义为Lp(a)异常；而最新的2019美国NLA科学声明推荐Lp(a)≥50 mg/dl为水平升高，按这个标准全球人口的20%均存在Lp(a)水平升高[2]。尽管Lp(a)水平升高常见，但缺乏针对性治疗药物。他汀类可有效降低LDL-C，而对Lp(a)效果不明确，甚至有证据显示其可增加Lp(a)水平。烟酸及PCSK9抑制剂可一定程度降低Lp(a)水平，但降幅仅为20%~30%。鉴于Lp(a)水平呈高度偏态分布，即CVD患者的Lp(a)水平可能很高，20%~30%的降幅往往不足以使患者达标。
关注Lp(a)临床意义的时代已经到来，但迄今尚无靶向降低Lp(a)的药物获批用于临床。正在研发的药物之中，目前最具治疗潜力、备受期待的非Pelacarsen莫属。这是一种靶向Apo(a)的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过GalNAc递送系统，Pelacarsen结合膜细胞进入肝细胞后，通过抑制Apo(a) mRNA，从而使Apo(a)的表达减弱，继而降低Lp(a)水平（图3）。
图3. Pelacarsen的作用机制：抑制Apo(a)的表达
Ⅱb期临床试验显示，Pelacarsen 20 mg每周1次皮下注射可使ASCVD患者Lp(a)水平下降80%，且总体安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相似[3]。目前，全球大规模Ⅲ期临床试验正在进行中，将进一步验证Pelacarsen干预Lp(a)带来的心血管获益，结果令人期待。
结语
对相当比例的人群而言，血循环中Lp(a)水平升高是件“命中注定”的坏事，但这回，它很可能被精准击中，从而使这个难题被完美解决掉。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低Lp(a)并带来心血管获益的药物！调脂治疗的新曙光就在前方！
参考文献
1. Utermann G, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86(11): 4171-4174.
2. Wilson DP, et al. J Clin Lipidol. 2019; 13(3): 374-392.
3. Tsimikas S, et al. N Engl J Med. 2020; 382(3): 244-255.
4. Berg K. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963; 59: 369.
5. Dahlen G, et al. Acta Med Scand suppl. 1972; 531: 11.
6. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2010; 31(23): 2844-2853.
7. 2016 ESC/EAS lipid management guideline.
8. 2019 ESC/EAS lipid management guideline.
9. Jiangxi J Med Lab Sci. 2007; 25(2): 156-158.
10.https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2019/07/02/08/05/lipoproteina-in-clinical-practice
（来源：《国际循环》编辑部）