台湾试验了一个新药，对糖尿病足有明显效果！ 这篇JAMA论文设计方案值得学习
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我经常看到很多人在主持的小规模临床试验时，经常纠结于结局指标如何设置，如何能多设置几个结局指标，又如何才能分主要结局指标和次要结局指标等问题。
这里面大有文章可做。我今天想说的一点是，哪怕只有一个或者一类测量指标，也可以演化出多个结局。
比如这篇JAMA子刊的论文。这是关于我国台湾合一生技重磅新药“速必一”(研发代号:ON101)三期试验分析结果，9月3日于国际知名SCI医学期刊JAMA Network Open发表。今天来看看这篇刊登在JAMA子刊杂志的临床试验：如何将一个测量指标演化为多个主要、次要结局指标？
糖尿病患与高龄人口逐年攀升，衍生之并发症亦随之增加，其中，严重的糖尿病足溃疡患者，因缺乏有效治疗药物被迫截肢而致残、致死，造成个人、家庭与社会的巨大医疗负担。我国台湾合一生技研发成功的“速必一”新药，具有独特的药物作用机制，可调控慢性伤口因高血糖而失衡的巨噬细胞，进而改善发炎、促进组织修复，达到伤口完全愈合的效用。
因此，这项临床试验设计了一项随机、对照、评估者设盲的三期研究，以亲水纤维敷料为对照，评估每天2次局部使用“速必一”治疗慢性糖尿病足溃疡（DFU）的疗效。
本试验于三个地区的21家伤口护理专科医学/临床中心执行，2012年11月23日至2020年5月11日间入组了236例糖尿病溃疡的患者，以1:1比例随机入组，接受至多16周的“速必一”或亲水纤维敷料治疗。
对于这样的研究，结局指标设定其实简单的，也很容易理解。既然治疗糖尿病足溃疡，那么就看看治疗16周后溃疡面积不就行了吗？
没错，该研究的测量指标就是16周溃疡面积。
但是，这么一个测量指标并非该研究的研究结局。研究结局指标是根据这个测量指标演化形成的，而且演化好几个。
主要结局指标：溃疡面积为0的比例，实际上就是愈合比例，所以文章说The primary efficacy outcome was to compare the incidence of complete healing between the 2 groups at the end of the 16-week treatment period，即主要疗效终点比较两组在16周治疗期结束时的创面完全愈合率。
次要结局包括：
(1)至溃疡完全愈合的时间（基线访视至到第一次100%再上皮化访视之间的时间）
(2)溃疡表面积较基线的改变比例（至最后一次治疗访视或创面完全愈合）
(3)溃疡表面积减少50%的患者比例
(4)目标溃疡感染的发生率。
(5)探索性终点的溃疡相关数据包括12周随访期中的溃疡复发发生率等。
其实都是围绕在溃疡面积做足文章！
接下来，不同类型的指标，自然而然就有对应的统计分析方法和统计分析结果了。
首先，主要结局指标是二分类的的结局，因此统计方法自然是卡方检验或者logistic回归，本文采用的是logistic回归，并计算OR、P值和置信区间。
次要结局方面，至溃疡完全愈合的时间是生存时间资料，因此采用的统计学方法是Cox回归和logRank检验。溃疡表面积减少50%的患者比例采用logistic回归，溃疡表面积较基线的改变比例采用线性回归分析。目标溃疡感染的发生率的比较采用Fisher确切概率的方法。
分析结果显示，干预组组的74例患者（60.7%）和对照组组的40例（35.1%）患者在16周内达到创面闭合，两组比较存在着统计学差异（OR：2.84；95% CI：1.66–4.84；P =.0001）。次要结果方面，干预组达到中位人群愈合所需时间为98天，而对照组无法达到，因为该组在治疗期仅35.1%的患者创面愈合。两组的溃疡表面积平均减少（末次治疗访视较基线）78%（P =0.87），两组间溃疡表面积减少50%的发生率无统计学差异。
因此这样的结果表明：“速必一”药物可以于清创术后使用、在家中自行用药，其使用的便利性与亲水纤维敷料对照品相同。
闲来郑语
我们在设计临床试验时候，不要觉得一个测量指标就是一个结局指标！
所以，临床试验的结局指标设置也可以“投机取巧”，有些时候不是要想办法多才采集各种指标。在条件有限时候，可想办法榨干一个测量指标的“剩余价值”。
因此，您在设计临床研究方案时候，何不动动小心思，多搞点花样，这样一篇论文是不是就很充实了呢？再加上每个结局指标都有对应的统计学方法，这文章看起来很美了！
但是这一切的一切工作，必须是在研究设计的时候就要定下来，千万不要等数据分析了，我才说“郑老师，我想多个角度来分析下数据”。。。这就不合适了！
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