给免疫治疗“ 开个挂” 让疗效翻倍！免疫新秀TIGIT单抗首获FDA突破性疗法认定
“八大PD1/L1激战医保”、”灵魂砍价”、“降价80%”、“外企出局”等关键词将肿瘤热门疗法免疫治疗推向公众视野。在PD1/L1的热潮下，也不缺冷思考，一些行业分析人员开始反思：PD1/L1的市场是否已经饱和？其实，各大药企早已纷纷布局免疫治疗其他靶点。当地时间1月5日，TIGIT单抗tiragolumab获得FDA突破性疗法资格（BTD）认定，与阿替利珠单抗（T药）联用一线治疗PD- L1高表达，EGFR、ALK阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，成为首个获得权威认证的TIGIT单抗，也为免疫治疗开辟了新的思路。
疗效翻倍 毒副不增 ！TIGIT单抗神助攻
虽然相对于传统化疗，PD1/L1提高了肿瘤治疗的疗效，但单药疗效并不能满足患者的需求。TIGIT 作为免疫检查点抑制剂，主要在T细胞和NK细胞表面表达，在它们的激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT 在肿瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 类似。多项临床前试验结果表明TIGIT 单抗和 PD1/L1 单抗可发挥协同抗肿瘤作用。
Tiragolumab是首个获得BTD认定的TIGIT单抗，认定是基于CITYSCAPE（NCT03563716）研究，结果在2020ASCO年会上公布，135例EGFR、ALK阴性、PD-L1(TPS)≥1%的患者被随机分为阿替利珠单抗单药治疗和阿替利珠单抗联合接受联合Tiragolumab治疗。
结果显示，ITT人群中联合组的ORR明显优于单药组（37% vs 21%），相较于阿替丽珠单抗，联合组ORR近乎翻倍！对于PDL1高表达（TPS ≥50%）的患者，ORR分别为66%和24%。
中位随访10.9个月，中位PFS分别为5.55个月何3.88个月（HR，0.58；95％CI，0.38-0.89），降低了42%的疾病进展或死亡风险 。在PD-L1 TPS≥50% (n = 58)的患者中，TA组相比PA组疾病进展或死亡风险降低了70%，中位PFS分别为未达到和4.1个月（HR=0.30）。
更为有意义的是，联合组的毒性并未明显增加，两组3级及以上TRAE（治疗相关不良反应）发生率为48% vs 44%。
但值得注意的是，该免免联合的疗效受PDL1的表达影响。在PDL1≥50%的患者群中，降低了70%的进展风险。但在PDL1<50%的患者群，PFS无统计学差异。提示TIGIT+阿替丽珠单抗的最佳获益人群是PDL1≥50%的患者。此次获得突破性疗法认证也是针对PDL1≥50%的群体。
泛癌种布局 彰显大免疫风范
Tiragolumab是目前全球研发进展最快的 TIGIT 单抗。根据Clinicaltrials.gov网站，Tiragolumab目前正在开展11项临床试验，分别针对非小细胞肺癌（3期在研）、小细胞肺癌（3期在研）、胃腺癌、胃食管交界癌、食管癌（Ib/II期在研）和胰腺腺癌（Ib/II期在研）等。
其中CITYSCAPE01-04属于重磅临床试验，TIGIT这座“摩天大楼”是否可以平地而起，静观进展。
国内方面，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，tiragolumab目前在国内已登记下表所示7项临床研究。不限癌种、泛癌种布局，使TIGIT 单抗具有广阔的应用空间。
国内外争相布局 TIGIT单抗引领新一轮免疫热潮
目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，有十余款TIGIT抗体进入临床。全球有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局。Clinicaltrials.gov网站信息显示，已经有多项登记的临床试验在评估TIGIT抗体单药或与其它的药物联合用药在多种癌症中的疗效，涉及到的TIGIT抗体包括：BMS的BMS-986207、MSD的MK-7684、基因泰克的MTIG7192A等。在中国，也有多家企业投入到TIGIT抗体的研发，获批临床的有信达生物的IBI939（1期在研）和百济神州的BGB-A1217（1期在研），临床前的有君实的JS006、复宏汉霖HLX53、等在研TIGIT单抗。
鉴于多项临床前研究中TIGIT单抗和抗PD1/L1单抗显示出协同抗肿瘤作用。TIGIT抗体的临床开发上，基本上清一色采用了与PD1/PD-L1抗体的联用策略。
双免联合已经成为未来的发展趋势，其中最著名的O+Y(PD1单抗纳武利尤单抗+CTLA4伊匹木单抗)已经斩获七大适应症，开创了双免泛癌种治疗的成功治疗模式。此外，K药也入局双免： “K+Q” PK “O+Y” 双免时代组合之争已打响！，TIGIT已成为继CTLA-4、PD1/L1之外，另一个备受关注的免疫检查点，TIGIT+PD1/L1能否成功复制或赶超CTLA4+PD1/L1的成功模式，我们也拭目以待！
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参考文献
1. Roche’s novel anti-TIGIT tiragolumab granted FDA Breakthrough Therapy Designation in combination with Tecentriq for PD-L1-high non-small cell lung cancer. News Release. January 5, 2021. Accessed January 5, 2021. https://yhoo.it/3b7c6nj
2. Clinicaltrials.gov
3. CDE
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