线粒体脑肌病

文章来源于影领学院
概念
是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、使ATP生成不足而引起的肌肉及神经系统病变的代谢性疾病。
病因病机
线粒体DNA发生突变,使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍,糖原和脂肪酸等不能被充分利用,产生足够的ATP,维持细胞的正常生理功能,而导致疾病的发生。
生理病理
多系统损害,以脑、骨骼肌、心肌等能量需求较大的器官受累为多见
临床表现
野生型和突变型mtDNA,异质性,突变阈值
起病方式
核心症状 :青少年起病+卒中样发作+高乳酸血症
主要表现:反复头痛、呕吐、癫痫、听力下降、运动不耐受等
可合并:糖尿病、习惯性流产、心脏疾病
发育:身材矮小、运动不耐受、学习成绩差
可有家族史
急性发作-缓解-再发作-缓解-最终脑损伤的特点
辅助检查
血生化
1)乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性
2)线粒体呼吸链复合酶降低
3)血清CK、LDH增高
4)血气分析:代谢性酸中毒
腰穿:常规生化一般正常,多有乳酸增高
影像学表现
有以下特点:
①病变部位:颞顶枕叶受累多见,“层状坏死”;
②病变部位的转移性;
③无明显强化或仅见病灶区线样强化。
④病灶可完全恢复也可遗留局部脑萎缩
MRI表现
主要表现为大脑半球脑皮质以颞顶叶及枕叶多见,很少累及额叶。双侧对称或不对称长T1长T2异常信号,FLAIR序列高信号,病变早期DWI为高信号,增强扫描无强化。多次MR检查可发现病变区呈游走、多变的特点。反复发作、病程较长患者可出现病变区脑皮质萎缩征象。
病例:
男,27岁 急诊入院。主诉:发作性抽搐1天。
现病史:患者入院1天前被发现出现四肢强直性抽搐,发作过程中意识丧失、牙关紧闭、口吐白沫,双眼球向上凝视,双手握拳、四肢伸直、四肢痉挛、头上仰,共抽搐3次,每次持续约10多分钟,病程中意识不清,7天前头痛,在诊所静点药物3天(具体药物不详)。于入院前1天(用药第3天时)出现手麻、抖动,遂就诊于当地医院,未经治疗后就诊于我院急诊,在途中抽搐一次,症状同上,未给予治疗,约13分钟缓解,在急诊给予乙酰谷酰胺、甘露醇静点,静点过程中又出现抽搐,症状同前,给予地西泮后缓解。随后又出现抽搐,现为了进一步治疗,急诊以“抽搐”收入我院。
既往史:否认高血压、心脏病史。否认肝炎、结核等传染病病史。无手术、外伤、输血史。无食物及药物过敏史。否认吸烟史,偶尔饮酒。
定性诊断:
  • 青年男性,急性起病。因“发作性抽搐”入院,CT提示脑内低密度影,暂定性为脑血管病。入院后给予改善循环、营养神经及支持对症治疗。

  • 完善各项检查,头颅MRI提示右侧颞枕顶叶急性脑梗死,如图。

  • 该患者较年轻,梗死范围却特别大,跨了大脑中动脉和大脑后动脉范围,且病灶偏皮层分布,不按血管区分布,这引起了医生的注意,这有没有可能不是一个真的“脑卒中”,而是一个“卒中样发作”。

  • 于是给予患者血乳酸测定,静息状态下查血乳酸(抽静脉血用血气分析的方法测)为2.8mmol/L,运动后休息10分钟再次测血乳酸为7.1mmol/L,乳糖水平升高。患者运动不耐受,运动后诉右侧额部出现轻微针刺样疼痛,可耐受,无恶心、呕吐不适。

  • 这样的结果是医生做出了一个大胆的诊断:线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS),医生建议患者行肌肉活检及基因检测,家属同意肌肉活检但拒绝了基因检测。

  • 次日于患者右侧上肢肘关节上约10cm处切开皮肤,剥离皮下组织,剪开筋膜,夹持待取组织,患者上肢远端感觉、运动无异常,取肱二头肌肉两小块,逐层缝合,术毕标本送检。

  • 肌肉活检结果:所取肌肉标本形态、色泽大致正常。

  • 病理所见:恒冷切片:HE、GT、NADH、COX、SDH、Acid、PAS、ORO染色:片中肌纤维大小不等,萎缩肌纤维呈圆形,散在分布,可见大量嗜碱性肌纤维,可见少量坏死肌纤维,肌膜核未见明显增加,未见核内移及核袋形成,未见明显炎细胞浸润,肌间结缔组织未见明显增生。GT染色可见RRF。NADH、COX、SDH染色可见部分肌纤维内酶活性不均匀,SDH染色可见SSV现象,COX染色可见部分肌纤维内酶活性缺失。Acid、PAS、ORO染色未见明显异常。

  • 到此为止,结合患者病史、各项检查结果及肌肉活检结果,线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)诊断明确。

MRA:大动脉多无异常,可见病灶侧大血管远端有小血管增生
MRS:NAA峰降低,Cho峰降低,出现高耸倒置双峰Lac。
神经电生理
脑电图:广泛慢波为主,伴有痫样放电,中到重度异常
肌电图:肌源性、神经源性或两者均可见
心电图:可伴有传导阻滞、预计综合征、左室高压等
病理活检
肌肉活检:肌肉活检冷冻切片行酶组织化学染色发现RRF>4%、SSV、线粒体形态大小异常,结晶样包涵体
脑活检:海绵样坏死、胶质细胞增生
线粒体基因检测
Goto等证实约80%的MELAS患者基因学改变是mtDNA基因的A3243G的点突变,也有报道发现T3271C点突变的MELAS患者
诊断
目前使用的临床诊断标准由 Iizuka等提出,3/4为临床诊断、4/4为确诊:
①临床有至少1次卒中样发作;
②急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶;
③脑脊液、血液乳酸升高;
④肌肉活检使用MGT染色可见碎样红纤维,SDH染色可见强阳性血管。
治疗:
  • 补充能量,改善线粒体功能:

  • 大量维生素E、B、C族类

  • ATP、辅酶Q10

  • 鸡尾酒疗法:种维生素、能量合剂、辅酶Q10、自由基清除剂等

  • 维生素B1、维生素 B2、维生素C、维生素E、辅酶Q10、左卡尼汀、α⁃硫辛酸、精氨酸

  • 对症治疗

  • 其他治疗:

饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白、髙碳水化合物、低脂饮食能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。
  • 药物治疗:

可给予静脉滴注ATP 80-120mg及辅酶A100-200U,每日一次,持续10-20天,以后改为口服ATP。辅酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢,成人1-3g/d,分2-3次口服,儿童50-100mg/(kg·d),每曰最大剂量不超过3g。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫痫发作、颅压增高、心脏病、糖尿病等进行对症治疗。
  • 运动疗法--括阻力和耐力训练。

1.阻力训练理论基础是基因漂移学说。当mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在,即异质性。但mtDNA突变的比例必须超过一个阈值,才能发生病变,对肌肉特定mtDNA突变患者的两项研究证实了这种学说,这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtDNA,阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞,增加野生型mtDNA/突变型mtDNA的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。
耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME患者,有氧耐力运动可以提高肌力。
L-精氨酸
作为氧化亚氮(NO)前体可诱发血管舒张,从而减少MELAS征患者的卒中样发作。Kubota的研究表明MELAS卒中样发作急性期给予L-精氨酸治疗后症状改善,磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰正常,这些都提示L-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性。虽然L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实,但其为临床工作带来了希望。
基因治疗、细胞移植、遗传治疗等
预后:
发病越早,预后越差
并发症:
  • 糖尿病等内分泌性

  • 习惯性流产

  • 神经性耳聋

  • 心肌病

  • 消化系统:一种表现为功能亢进的易激惹状态,另一种为麻痹性肠梗阻即动力性肠梗阻的表现

鉴别诊断:
  • 本病不是罕见病,由于其临床表现复杂并缺乏特异性,临床医师对其缺乏认识,导致较多病例误诊。

  • 常见误诊:癫痫、脑梗、脑炎、脑炎后脱髓鞘病

诊断:
Hirano 等[2]提出下列诊断 MELAS 综合征的标准:( 1) 28 岁之前出现的卒中样发作; ( 2) 具有以癫痫或痴呆为特征的脑病表现或两种临床特征均存在; ( 3) 存在高乳酸血症或破碎红纤维,两者有其一或均存在。
并且建议在存在以下 3种征象的两种或以上时诊断更为确切: ( 1) 早期发育正常; 2) 反复头痛发作; ( 3) 反复出现呕吐。目前该诊断标准已经被广泛采纳。
10岁以上肌阵挛发作为首发者,需鉴别MERRF。10岁以下各种类型癫痈发病者,特别是癫痈发作前有头痛、呕吐、发热等症状者,更应想到MELAS的可能性。

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