难治淋巴瘤：靶向CD37的抗体偶联药，有效率可达50%

根据来自 2021年欧洲血液学协会 (EHA)大会期间提交的一项 2 期试验，Naratuximab emtansine（Nara；Debio 1562，IMGN529）与利妥昔单抗联合使用治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者显示出深度反应，并且反应持续时间尚未达到。

Naratuximab emtansine是一种抗体药物偶联物 (ADC)，由人源化抗 CD37 抗体 K7153A 组成，该抗体通过基于硫醚的连接到细胞毒性美登素 DM1 进行偶联。CD37 是 B 淋巴细胞的表面标志物，在非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中高度表达。

此前在一项 1 期研究中，Naratuximab emtansine单药治疗在 DLBCL 中显示出可控的安全性和 22% 的客观缓解率 (ORR)。“但他们发现，如果你将这种 ADC 与利妥昔单抗共同给药，实际上会更多地内化 CD37 单克隆抗体，因此更多的有效载荷传递到你的目标细胞。因此，这导致了这项第二阶段的研究”。

开放标签、多中心 2 期研究采用适应性设计。第 1 部分中的安全性试验包括复发/难治性 NHL 患者，包括 9 例 DLBCL 和 8 例其他 NHL。患者在周期的第 1 天每 3 周接受 0.7 mg/kg naratuximab emtansine 治疗，然后是 375 mg/m2 利妥昔单抗。随后是 2 个队列的扩展，包括队列 1 中的 8 名复发/难治性 DLBCL 患者和队列 2 中的 12 名其他 NHL 患者，所有患者都按相同的时间表进行治疗。

在该研究的第 2 部分中，仅招募了 DLBCL 患者，并在 2 个队列中接受了不同剂量方案的治疗。在队列 A 中，33 名患者每 3 周接受一次相同的治疗，而在队列 B 中，30 名患者在 3 周周期的第 1 天接受 0.4 mg/kg naratuximab emtansine 治疗，第8天和第15天接受 0.2 mg/kg ，以及利妥昔单抗 375 mg/m2。ORR 是主要终点，其他试验目标是治疗出现的不良事件 (TEAE)、实验室检查变化以及心电图和生命体征变化方面的安全性。

试验纳入了 已接受过 1 -6种先前治疗的患者。中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤患者被排除在外，但双重或三重打击淋巴瘤、大块病变和转化淋巴瘤患者有资格入组。

在第 1 部分中，要求患者确诊为复发/难治性 NHL，包括 DLBCL、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。不允许进行过同种异体干细胞移植。然后在第 2 部分，要求患者确认诊断为复发/难治性 DLBCL，并且不适合干细胞移植。患有 III 期或 IV 期疾病和淋巴结外疾病。

在 76 名可评估的 DLBCL 患者中，ORR 为 44.7%，完全缓解 (CR) 为 31.6%。在队列 A 中，ORR 为 50%，在 43.3% 中观察到 CR。在队列 B 中，ORR 也为 50%，CRs 报告率为 33.3%。在非大块 DLBCL 患者中，ORR 为 50.8%。在三线或以上治疗的非原发性难治性患者的 ORR 为 46.4%，CR 率为 32.1%。中位随访 15 个月，尚未达到中位缓解持续时间。66% 的响应者的反应持续时间超过一年。

“在我看来，这是非常令人兴奋的疗法，很明显，我们需要另一个治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的靶点，与我们在该领域看到的其他 ADC 相比，这肯定是相当有利的。” Moshe Yair Levy 博士在演讲中建议，联合方案可能成为复发/难治性 DLBCL 患者的新治疗选择，包括体弱和曾接受多种治疗的患者。

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