《2021德国S2K指南：特发性肺纤维化的诊断》主要内容

胸科之窗

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马志明

广州市胸科医院

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摘  要

特发性肺纤维化（IPF）是一种严重且通常为致命性疾病。IPF诊断需要较多的专业知识和经验。自2011年国际IPF指南发布和2018年更新以来，已进行一些研究，其研究技术取得进展，很有必要对IPF诊断过程实施新评估。本指南的目的是有助于IPF的早期，可靠性和有效性诊断。该指南侧重于IPF患者的典型临床背景，并提供排除已知间质性肺病病因的方法，包括标准化问卷、血清学检测和支气管肺泡灌洗的细胞分析。高分辨率计算机断层扫描在诊断检查中仍然至关重要。如果有必要获取组织学标本，经支气管肺冰冻活检是主要方法，而手术肺活检仅用于有手术适应症，且经支气管镜诊断并未提供所需信息的患者。毕竟，IPF是一种排除诊断，而多学科讨论仍然是诊断的金标准。

Keywords：Idiopathic pulmonary fibrosis · Diagnosis · Guideline ·Biopsy · High-resolution computed tomography ·Bronchoalveolar lavage · Serology

关键词：特发性肺纤维化；诊断；指南；活检；高分辨率计算机断层扫描；支气管肺泡灌洗；血清学

1.关于本指南

1.1. 相关专业学会

略。

1.2. 重要提示

略。

2. 指南的适用范围和目的

2.1 选择指南主题的理由

特发性肺纤维化 (IPF) 诊断指南是对 2013 年发表于 PNEUMOLOGIE [1] 的 [德国] S2K IPF 诊断和治疗指南的更新。自 2013 年指南发布以来，2017 年发布了治疗方法的更新[2]。与此同时，已经发表了大量相关研究——特别是关于需要加以考虑的IPF诊断。已发现大量的科学证据，本次更新仅涉及诊断领域，并作为原始指南的补充出版。

2.2 本指南的目标

本指南的主要目标是改进和规范 IPF 的诊断。针对于所使用的尽可能较低创伤性诊断方法，以尽可能达到最大诊断可靠性。另一个目标是患者的早期诊断。护理质量的改进旨在通过以下方式实现：

·早期发现受累患者；

·诊断流程的标准化；

·加强对研究发现的解读；

·简化诊断策略并优先考虑无创研究性检测。

2.3 目标患者群

该指南侧重于患有 IPF 患者群体。然而，也适用于任何间质性肺病 (ILD) 的患者，因为将用于IPF与其他类型的 ILD 的鉴别诊断。

2.4 覆盖领域

该指南涵盖的领域包括负责患者诊断的门诊和住院结构。该指南适用于全科医生和专科医生。

2.5 目标用户组/参与人群

本指南适用于可能以一种或另一种方式参与 IPF 治疗的医疗和非医疗专业人员（医师和非医师）。他们包括肺病学家、内科专家、心脏病学家、放射科医师、病理学家、胸外科医生、基础科学家、护士、患者、患者权益团体和感兴趣的非专业人士）。该指南可作为医疗助理专业人员的信息来源。

3.指南小组的组成

略。

4.方法精确性

略。

5.编辑独立性

略。

6.准备与实施

该指南发表在AWMF和德国呼吸学会的网站以及医学杂志：“Pneumologie”上。它还将在所参与的专业协会的专业会议上展示，从而引起参与患者护理的人员和相关方的注意。

7.有效性和更新过程

S2K指南在更新之前一直有效。下一次更新计划在5年后，即2024年进行。如果急需修改，可能会提前起草新版本。明确鼓励对更新过程提出意见和建议，并可提交给指南秘书处。

8.临床表现

IPF是一种慢性、进行性和不可逆的ILD [4,5]。近年来的深入研究促进了对潜在病理生理过程的进一步了解。这些研究包括（但不限于）上皮细胞功能障碍的不完善修复机制、成纤维细胞活化、氧化应激、血管重塑、基因修饰和成熟过程（衰老）。确切的发病机理仍然未知[6]。

8.1 流行病学

由于不同的统计收集方法和疾病定义，流行病学数据不均一。在欧洲和北美，每年所报告的发病率在2.8-19/100,000之间[7]。IPF是特发性间质性肺炎的最常见形式。尽管IPF患病率为8.2/100000。

每10万例中有8.2例患病，但仍是一种罕见疾病 [8]。患病率随年龄增长而增加[7]。在多达11％的病例中观察到IPF的家族性患病[9，10]。

随机性研究评估[11-13]以及来自国家和国际患者登记簿的数据[9，14-18]显示该疾病发作通常在60岁，年龄高峰在60岁至70年之间。男性发病高于女性，大多数患者都有吸烟史。这些临床特征应疑似IPF，在鉴别诊断中应将其视为进一步诊断方法的重要指标。

家族性IPF可能较早发作，并且已被反复描述[17，19]。如果受影响的患者年龄较小，则应始终考虑自身免疫性疾病肺部表现的可能性[20]。

8.2 临床特征

IPF最常见的症状是呼吸急促（高达85％病例），最初为用力呼吸，休息状态下缓解、咳嗽（最多占75％）、乏力和食欲不振[9、14、17、21]。症状通常呈隐匿性，随时间而加重。在特殊情况下，IPF可能首先表现为急性加重，即呼吸困难在数周内急剧加重。

临床检查显示双下肺吸气相crack音（同义词：velcro啰音），可发生在80％至95％的患者 [9，14，17]。20％至30％的患者中可见杵状指（趾）[9、14、17]。用力肺活量（FVC）和总肺活量（TLC）以及弥散能力（TLCO）在诊断时可能在参考范围内，或者已经降低，并通常随着疾病进展恶化[9，11，13–16]。

8.3 风险因素

烟草暴露无疑会增加患IPF的风险。60％至70％的患者有吸烟史[9、12、14、15、22]。IPF症状出现通常发生在停止主动吸烟后数年或数十年。根据德国INSIGHTS IPF注册机构的数据，戒烟与IPF症状出现之间的平均时间为21年[14]。在诊断时，仅有1-6.8％的患者仍然是主动吸烟者[9-11、14-16]。

在多达38％的IPF患者中发现了环境因素暴露，例如石棉、金属和木材粉尘，化学药品暴露史或过敏原接触史，通常发生在过敏性肺炎患者。然而，无法确定明确的因果关系[9，14]。

粘蛋白5B基因（MUC5B）启动子基因多态性，例如变异rs35705950，或端粒酶编码基因（例如TERT或TERC）的突变导致端粒缩短，或表面活性蛋白基因多态性与IPF的发生相关[23]。然而，目前尚未常规开展基因检测。

8.4 合并症

IPF患者的合并症通常比普通人群更为普遍，并且与预后相关[24，25]。相关合并症为心血管疾病和血栓栓塞性疾病、胃食管反流、肺癌，抑郁症、睡眠相关性呼吸系统疾病和糖尿病[9，26，27]。在三分之一的病例中，IPF可能伴有COPD或肺气肿，因为这些疾病也与多年吸烟相关[9，26，27]。

在IPF确诊第1年内，IPF患者中肺癌确诊率高于一般人群，发生率为3％。在4年的随访期内累积发生率达到11％，在10年的随访期内累积发生率达到54％[27，28]。两种疾病的共同危险因素不仅是吸烟，还有相似的病理生理机制，例如酪氨酸激酶表皮生长因子受体的激活，细胞衰老过程和基因改变[23]。IPF的存在限制了诊断和治疗选择，并且伴随肺癌预后较差，反之亦然。肺癌的早期阶段也是如此[23，29]。

8.5 IPF进展和随访监测

IPF进展有所不同。可见到几年来疾病缓慢进展及快速进展的急性加重[21]。通常每3-4个月进行一次随访评估。

评估病程的重要参数是肺功能（FVC和TLC）、休息和运动过程中的血气分析、TLCO、运动耐力（6分钟步行试验）、生活质量（包括SGRQ或K- BILD问卷）以及影像技术（HRCT）。

此外，GAP和TORVAN指数等累积评分可用于评估疾病的严重程度和相关的预后[19]。如果不进行治疗，FVC每年减少200-280 ml [22，26]。恶化不是线性过程。也就是说，既往FVC下降并不能预测未来FVC趋势[16]。

在专业ILD中心管理这些临床病情高度复杂的患者，初诊时在机构性多学科ILD委员会指导下进行全面的诊断评估和逐案决策。在中心进行定期随访将确保患者获得最佳治疗（例如，参加临床研究）。常见的方法是由肺科医师和ILD中心轮流看管病人。

8.6 预后

IPF患者的死亡原因是潜在的肺纤维化，而不是任何合并症。在大型中心性研究中，安慰剂组中5.7-8.3％的患者在一年内死亡，而治疗组中仅3.5-6.7％的患者死亡[11，13]。

频繁的住院治疗会对疾病的预后产生负面影响。IPF急性加重与院内死亡率> 50％和中位生存时间3-4个月相关[30，31]。

8.7 诊断

IPF的诊断仍然是排除诊断。考虑到不同的治疗方法，与其他形式的慢性进行性肺纤维化的鉴诊至关重要。

诊断过程需要详细的鉴别诊断知识和可靠地排除已知ILD原因的结构化方法[32]。鉴别诊断包括肺部受累的自身免疫性疾病，尤其是与类风湿关节炎或其他类型的结缔组织病（CTD）、药物性肺炎、尘肺、慢性HP，慢性结节病相关的ILD，以及极少的感染（如结核病） 。从症状发作到确诊的平均时间为1.5年[13，22]。

9.影像

HRCT在IPF的诊断中起着核心作用。由于肺部细微而复杂的实质变化，仅靠胸部X光检查不适合鉴别和进一步归纳ILD特征。

评估ILD的最佳技术概述如下：

1.HRCT技术

1)螺旋数据，即具有最小可能准直的体积采集，已在很大程度上取代了连续CT采集。使用多平面重新成形和后处理技术（例如MIP（最大强度投影））以确保对三维分布模式进行精确分析[33，34]。此外，体积采集更适合于随访监测。

2)最快的机架旋转和俯仰（工作台进给比为360° CT机架旋转）应用于减少呼吸和心率相关伪影[35]。

3）DRG职业病和环境病诊断放射学工作组（AAG DrauE）提出了肺低剂量容积HRCT的建议，以确保使用不同扫描仪时CT检查的标准化。

2. CT图像数量

1）在患者处于仰卧位的情况下，在深层吸气（体积获取）下获取初始图像。

2）如果要确认/排除小气道内的病变（例如，细支气管炎、HP），则应在呼气期间（连续CT采集）采集整个胸部的第2张图像[37]。

3）可选择性获取俯卧位第3张图像（必要时仅在下部视野中进行连续CT采集），以排除体位引起的肺实质（坠积）变化[38]。

4）必须在每次采集之前给出呼吸指导（最好是通过MTA而不是通过自动语音消息）[39]。

3. 继发性ILD患者其急性呼吸系统疾病加重的CT扫描

1）患有急性呼吸系统疾病加重的患者应始终排除急性肺栓塞。因此，如果出现相应症状，则应作为独立程序或非对比增强HRCT方案，进行胸部CT血管造影。

2）仅仰卧位患者图像采集才可以回答这个问题。

3）应排除IPF急性加重。

9.1 HRCT常见的普通性间质性肺炎模式

普通性间质性肺炎（UIP）HRCT的特征性发现，包括蜂窝征、牵拉性支气管扩张和/或牵拉性细支气管扩张、细网状阴影常伴肺实质GGO[40，41]。

− 蜂窝征

蜂窝征的特征为呈簇状的囊性气腔，直径通常一致（3–10 mm，但有时更大）。它们通常位于胸膜下薄壁组织内，其壁边界清晰。蜂窝征常伴有网格状阴影，其内含有牵拉性支气管扩张和细支气管扩张。蜂窝征通常表现为彼此上下重叠的多层胸膜下囊肿，但也可能表现为单层。在这些情况下，很难区分蜂窝征和间隔旁肺气肿或牵引性支气管扩张。观察者之间关于蜂窝状鉴别基本达成一致，但分歧点主要是另一个类似的胸膜下病变（例如，牵拉性细支气管扩张、间隔旁肺气肿和胸膜下囊肿）[42，43]。

− 牵拉性支气管扩张和细支气管扩张

牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的特征为支气管/细支气管腔的不规则扩张。通常在UIP的外周/胸膜下，常与蜂窝状囊肿共存，最好将其视为外周牵拉性支气管扩张。牵拉性支气管扩张被认为是肺纤维化的可靠性征象[44，45]。也可以表现为明显的气道不规则，也称为静脉曲张性支气管扩张。

图1. HRCT上的UIP模式：UIP模式患者的轴状位（a–c）和冠状位（d）CT图像重建。胸膜下网状影伴牵拉性支气管扩张和蜂窝征（箭头），以及冠状位重建中明显的头尾梯度相（d）。

-GGO

GGO是UIP常见特征，但其广泛性小于网状影模式。GGO在低密度肺组织中密度增高，而在致密影内可识别血管影和支气管壁。鉴别细网状影上的“纯”GGO和GGO重叠影很重要[46]。纯 GGO不是UIP典型特征，IPF患者出现纯GGO提示其急性加重[47, 48]。相反，细网状影上的GGO重叠影提示纤维化，可见于IPF患者。合并牵引性支气管扩张/细支气管扩张有助于鉴别这两种类型[42]。

9.2 HRCT模式

我们建议使用Fleischner协会发表的4个诊断类型描述。这些类型分别是“UIP模式”、“可能的UIP模式”、“UIP不确定模式”和“其他模式”（图1-4）[32]。

9.3 UIP模式

UIP是IPF的标志性影像学表现。蜂窝状改变是UIP的一个显著特征，必须出现蜂窝状改变才能明确做出HRCT诊断。可伴有或不伴有周围牵拉性支气管扩张/细支气管扩张。UIP的典型分布为胸膜下，基底段占优势，尽管上叶受累也常见。在一些患者中，UIP的头尾分布可能相对均匀[49]。非对称性肺受累最多可见于25%的病例[50]。一些研究表明，HRCT UIP模式的阳性预测值在90%到100%之间。因此，HRCT UIP模式是外科肺活检中UIP模式的高度精确预测因子[51,52]。其他一些研究表明，少数（约30%）经组织病理学证实的UIP模式患者不符合UIP模式的HRCT标准[53]。

可能存在轻度纵隔淋巴结肿大[54]。GGO可能存在，但通常不如网状影广泛，通常与细网状影重叠。在纤维化区域内很少见到小骨化结节影，而UIP患者较其他纤维性肺疾病患者更常见（29%）[55，56]。此外，UIP型患者肺尖段还可能具有一些特发性胸膜肺实质性纤维弹性增生的特征 [57]。但是，每种模式的比例没有明确限制，这些情况应视为UIP / IPF。

IPF患者可以首次出现急性加重，这使得CT诊断更加困难。在CPFE的背景下，可能出现合并肺气肿的特征 [58]。

9.4 可能的UIP模式

在较早的S2K指南中，胸膜下基底段占优势的网状影，无蜂窝征的HRCT表现被归类为“可能的UIP”HRCT诊断类别。自那时以来，有几项研究报道，根据S2K指南HRCT上具有“可能UIP“模式的患者极有可能具有组织病理学的UIP模式，尽管缺乏影像学上的蜂窝征 [59]。因此，胸膜下，基底段占优势的网状异常影伴外周牵拉性支气管扩张或细支气管扩张应被视为“可能的UIP”。与UIP模式一样，GGO可能存在于可能的UIP中，但它不是主要特征[60]。

图2. HRCT上的可能的UIP模式：（a–d）CT图像显示基底段占优势的胸膜下网状阴影增多，伴有外周牵拉性支气管扩张（d处圆圈），但未见蜂窝征。

9.5 不确定UIP模式

非典型的HRCT特征经常伴有UIP的组织病理学模式（约30％的病例）[61]。  因此，当HRCT显示肺纤维化的特征而又不符合典型或可能的UIP的标准时，应归类为“UIP不确定模式”类型，不能明确诊断。该类型还包括一部分胸膜下少量GGO或网状影而无明显纤维化的CT征象患者，对于这些患者，应疑似早期UIP或可能UIP。在这些情况下，应使用俯卧CT图像确认胸膜下磨玻璃样影是否为坠积/位置依赖性肺膨胀不全。

图3. 不确定UIP模式：（a-d）CT图像显示网状影伴牵拉性支气管扩张（圆形）增多，无蜂窝征。没有可辨认的头尾梯度。由于马赛克衰减和凹陷处的胸膜下不受累（箭头所示），这些表现不是典型的UIP模式。

9.6 其他模式

在某些情况下，临床上可能会疑似IPF，但是HRCT表现提示另一种诊断。例如上叶占优势的的支气管周围纤维化伴提示HP的肺实质大量马赛克衰减、结节病中的肺门周围纤维化收缩或纤维化性非特异性间质性肺炎（NSIP）中的广泛性GGO而胸膜下不受累。

HRCT表现偶尔可能是典型的，可能的或不确定的UIP模式，而辅助检查结果提示了另一种诊断。在这种情况下，应重新考虑IPF外的其他诊断。

图4. a–c其他模式：CT影像显示广泛的弥漫性GGO。孤立的继发结节伴马赛克衰减（箭头）。该模式与HP的模式一致。

9.7 急性加重的CT表现

IPF急性加重的患者在肺纤维化的背景下，出现双侧肺实质GGO伴或不伴实变。在缺乏既往HRCT检查的情况下，双侧GGO和/或实变伴UIP模式高度提示急性加重，在适当情况下可用于确认IPF的潜在诊断。

诊断成像推荐

对于所有疑似IPF的患者给予仰卧位，均应获取容积高分辨，无对比度的吸气相CT图像。如果怀疑有小气道疾病（例如，细支气管炎和HP），则应做呼气相附加连续薄层HRCT扫描。可以通过俯卧扫描来补充这些发现。不符合上述质量标准的现有CT不得用于诊断检查。

我们推荐使用Fleischner Society所发表的4种HRCT诊断类别[32]。这些类别是“ UIP模式”、“可能UIP模式”、“ UIP不确定模式”和“其他模式”。放射学报告应包括适当的描述，并应用指南特定的诊断标准和分类系统。

10.组织病理学特征

在（纤维化）ILD中，大量的毒性物质或诱因以及病理刺激仅对应于有限数量的形态学损伤模式，每个模式都有明显的重叠。因此，只有基于对临床、影像学和组织病理学发现进行综合考虑，才能进行正确的诊断分类[62, 63]。

UIP的组织学标志是间质纤维化伴原始肺结构广泛性重塑和不明显或轻微实质重塑的片状混合体。与大多数纤维化ILD一样，在低倍成像上就能发现这些病理变化（图5）。肺实质性重塑始于胸膜下和肺基底区域，因此，尤其在疾病早期阶段，UIP最常影响胸膜下区域。随着间质性成肌纤维细胞驱动的进行性重塑，小叶中心区域也越来越受到影响。除了在时间和空间上纤维化和非纤维化区域的异质分布，明显的胸膜/胸膜下以及小叶间隔纤维化外，在疤痕区域可看到越来越多的蜂窝状囊肿（也称为“ 显微镜观察到的蜂窝状”）伴上皮化生以及分泌物和炎症浸润物的积累。在大多数情况下，这与II型肺上皮细胞显著增生和明显肌源性化生相关，伴有明显的间质平滑肌化生，并伴有轻度的慢性炎症，偶尔炎症加重。也可能出现脂肪组织化生或异质性骨化。此外，可以发现数量不等的具有立方体样上皮衬里的局部增殖性成纤维细胞，被称为成纤维细胞灶，是典型UIP的特征，尤其出现在纤维化和非纤维化区域之间的过渡区域[63， 64]。然而，成纤维细胞病灶的检测决不是UIP特有的。

图5. UIP –组织学模式和特征。a：特征性组织病理学UIP模式包括：明显的异质性纤维化伴脏层胸膜广泛性受累和平滑肌（肌原性）显著化生; b：通过纤维化性重塑伴不明显肺泡间隔而受累（尚未受累）的重塑肺实质和肺实质之间突然转化；c：肺实质的严重结构扭曲，伴广泛性II型肺上皮细胞增生和粘液潴留；d：定义为上皮下肌成纤维细胞聚集为成纤维细胞病灶，与间质性炎症相邻。

注释：然而，应该指出的是，目前尚无公认的成纤维细胞病灶定义，并且在许多纤维化肺部疾病中也发现了相似的病变。

UIP的间质性炎症的范围可以从散在性到广泛性。在缺乏粒细胞炎性成分的情况下，在其他典型的UIP患者中检测到淋巴滤泡聚集，应该考虑或讨论原发性肺外疾病肺部受累，例如风湿性疾病。

根据ATS / ERS标准，组织病理学模式应分类为“ UIP”，“可能的UIP”，“不确定UIP”或“其他模式”（见表3）[5]。类别基于定义的阳性和/或阴性标准。本文献所介绍的类别已根据2011年以前的ATS / ERS共识[62]和基于该共识的S2K指南[1]进行了修改/更新。鉴于HRCT在检测UIP模式方面具有高特异性的大量证据，如果在HRCT上发现UIP模式，则不必做肺活检。因此，如果具有适当的临床背景， HRCT的UIP模式足以诊断IPF（图6、7）。

图6. TBLC的操作和安全性方面(from Hetzel et al. [143] with permission).

图7.流程图：ILD诊断程序。*或TBLC，如果尚未完成且没有禁忌症：决定手术肺活检应基于相应患者的临床情况。对于术中、围手术期或术后并发症高风险的患者（例如，重度低氧血症和/或重度肺动脉高压和/或弥散能力小于40％的患者）不建议使用[151]。

在评估组织样本时，并在最终解释所确认的形态学组织病理学变化之前，应始终列出所存在的肺实质重塑的要素，发生重塑的肺组织（受累肺组织、支气管/细支气管、肺泡腔、肺间质、肺动脉和静脉血管分支等）应进行系统描述，以全面记录重塑过程的强度和空间排布。这样可以更好地比较患者随时间变化的结果，或者在必要时使其他机构可以根据所写文献对患者进行重新分类。

在这种情况下，还应考虑到与不同类型采样相关的固有问题，例如，固有的无法解决经支气管活检纤维化重塑中胸膜受累的问题，就其本质而言，不包括脏层胸膜或其附近的肺实质。

如果无论影像和临床信息如何（例如，外源性有害物质、药物暴露、是否存在CTD、HP或尘肺）都必须进行组织形态学评估，也就是说，如果在诊断时尚无此信息，在ILD诊断经验丰富的临床医师、影像学家和病理学家在多学科病例讨论中评估所有的发现后（图7中的诊断程序），包括次级生发中心和明显的支气管中心分布模式可能伴随广泛的支气管周围化生，才能做出最终诊断。

组织病理学推荐

组织病理学报告应包括对所存在的病理变化进行充分的系统描述，并应用本指南的诊断标准和分类系统。

10.1 诊断程序

以下问题明确涉及临床上疑似IPF的患者。典型的患者好发于男性，年龄大于60岁，有症状或无症状，影像学显示ILD，听诊时可闻及双下肺吸气相crack音。然而，这些征象发生于年龄较小的患者（40至60岁），尤其是对于具有家族性IPF潜在风险的患者，因为这些患者可能表现出相似的症状和临床特征。以下推荐针对HRCT上提示ILD的形态学改变的患者。

11.临床相关问题

问题1：新发现未知病因的ILD患者，临床上疑似IPF，是否应接受详细的，及时的（既往）用药史以及在家和工作中的吸入暴露史调查，以排除ILD的潜在病因？

详细、全面回顾特定环境中的患者（既往）用药史和吸入暴露史对于排除ILD的潜在原因（例如HP、尘肺和药物毒性）提供了必不可少的根据。一项针对1,084例新诊断未知病因的ILD患者的回顾性研究表明，经过详细评估， 47％患者被诊断为HP。资料显示，准确记录吸入触发因素是多么重要[65]。指南小组达成共识：识别和消除潜在的致病性环境因素可以对疾病进程中产生积极影响。问卷在临床实践中可能有用，可以对家庭，工作中和经常游览地方的暴露史进行标准化评估[65-67]。对于说德语的国家，指南小组推荐使用Kreuter等人最近发布的问卷[68]。

例如相关暴露包括霉菌、包括羽绒的鸟类、其他动物、金属粉尘（例如黄铜、铅和钢）、木屑或植物粉尘（例如松树）、石材抛光和切割产生的粉尘、药品、吸烟、当前或最近的职业（例如，美发师和牙科技师）以及个人嗜好[69-75]。血清学筛查检测（针对特定的IgG抗体）有助于根据患者的临床病史识别潜在的非疑似HP触发剂。然而，血清抗体检测尚未标准化，其对HP诊断的特异性和敏感性尚不明确。仅通过体外试验获得的致敏证据并不表示疾病。相反抗体检测阴性不能排除HP。通常不可能完全证明ILD与暴露之间的因果关系。

关于暴露史的推荐

对于最近发现的病因显然不明的ILD，其临床上符合IPF疑似诊断标准的患者，应以标准化格式获得详细的，完整的药物使用和环境吸入暴露史，以排除潜在的ILD原因。

问题2：临床上IPF疑似的新发现不明原因的ILD患者是否应该进行血清学检查以排除或诊断潜在的自身免疫性疾病？

没有获取IPF疑似患者血清学筛查作用的可靠数据。然而，IPF的诊断需要排除其他原因导致的ILD。CTD相关性ILDs（或胶原疾病相关性ILD）可能与UIP模式相关，要进行鉴别诊断。在一些CTD患者，ILD（即肺部受累）是首要，主要或唯一的特征。将具有临床、血清学和形态学疑似自身免疫性疾病的患者定义为“具有自身免疫性特征的间质性肺炎”，已提出了其诊断标准。该定义目前正在科学和临床验证的过程中[76]。因此，即使未发现CTD的其他体征和症状，也建议对所有新发现的ILD患者进行血清学筛查。血清学筛查应包括CRP、血沉、抗核抗体（滴度和荧光图析，ENA）、类风湿因子、肌炎、抗环瓜氨酸肽和抗中性粒细胞胞浆抗体的检测[77]。根据具体情况进行其他详细的血清学检测（请参见表4）。

风湿病学家应将疑似CTD和IPF不典型特征的患者（例如女性，<60岁）进行检查，以进行进一步的诊断评估（例如毛细血管镜检查）。然而，指南小组成员通常不推荐风湿病专科医师应诊治所有IPF疑似患者，但不包括具有系统性疾病的血清学阳性结果的患者。  通过类推，可以检测针对HP的频繁触发因素的已知抗原特异性IgG抗体（沉淀素）；然而，其显著性很难评估。

有关血清学检查的推荐

对于新发现的病因仍不明确的ILD患者，临床上疑似IPF，通常应进行血清学检查以将CTD识别为ILD的潜在病因。

问题3：新近发现未知病因的ILD患者在临床上疑似为IPF是否应该对其BALF进行细胞学分析？

系统检索国际指南文献发现2,492个标题。然而，未发现这些研究（1）将进行BALF细胞学分析的患者与未进行BAL细胞分析的患者之间的临床预后进行比较或者（2）报道将BALF细胞学分析检测特征用于区分IPF与其他ILD。因此应包括比较不同ILDs BALF细胞类型分布；在14项研究中选择了8项进行分析[78-85]。

注释：国际指南的局限性是仅考虑自2010年以来进行的研究。因此，这些国际指南并未考虑这些较早论文，在这些论文中，BALF比较了大多数肺部疾病的细胞学差异。

纳入的研究确定了中性粒细胞[78-83，85]、肺泡巨噬细胞[78-82、85]、淋巴细胞[78-85]和嗜酸性粒细胞[78、80-83、85]百分比以及BALF CD4/ CD8比率[78、80、82、83]。然后将IPF患者的数据与来自其他所诊断的ILD患者的数据进行比较，例如HP [78，79，83]、结节病[78，82，83]、INSIP [78，80，83-85]，COP[78-80，83]、嗜酸粒细胞性肺炎[78]、RBILD [79]和LIP [79]。大多数研究报道了细胞类型平均比例，而一些研究报道了中位数。这些分析比较了IPF和其他疾病组之间的平均值的均值差（MD）。因此，不再考虑提供中位数的研究。

中性粒细胞百分比

健康个体中的百分比≤3％。IPF患者的平均值在5.9％到22.1％之间，高于HP（MD + 4.84％; 95％CI，+1.70至+ 7.98％），细胞型NSIP（MD + 3.40％; 95％CI，0.33至+ 6.47％），嗜酸性肺炎（MD + 16.8％；95％CI，+ 1.96至+ 31.62％；RB-ILD（MD + 11.8％；95％CI：+9.04至+ 14.56％）和LIP（MD + 7.40％；95％CI：+3.3至+ 11.5％）。与纤维化NSIP、COP或结节病患者相比，未发现显著性差异。

嗜酸性粒细胞百分比

健康个体中的百分比≤1％。IPF患者的平均值在2.39到7.5％之间，低于嗜酸粒细胞性肺炎的患者（MD -48.94％；95％CI，-62.58至-35.30％）。与NSIP、HP、COP、结节病、RB-ILD或LIP患者比较，未发现显著性差异。

淋巴细胞百分比

健康人的百分比为10％至15％。IPF患者的平均淋巴细胞百分率在7.2至26.7％之间，低于NSIP患者（MD -26.0％; 95％CI，-33.62至18.38％）、结节病（MD -14.87％; 95％CI，-25.09至-4.65％），COP（MD -31.43％；95％CI，-38.78至-24.08％）和LIP（MD -43.20；95％CI，-48.83至-37.7％）。IPF患者的淋巴细胞百分比高于RB-ILD患者（MD 3.03％；95％CI，+ 1.04至+ 5.56％）。与HP或嗜酸性肺炎患者相比，没有发现差异。

注释：令人惊讶的是，IPF与HP未发现差异。这是由于选择了出版物，并且在文献搜索中排除了较旧的文献/研究（2010年之前出版）。对于HP，国际指南中仅考虑了两项研究：Schildge等[79]的一项研究，发现HP患者淋巴细胞比例为51.4%，而IPF仅为9.1%。Lee等[78]的一项研究发现，在极少数病例中，HP（n = 9）患者的淋巴细胞百分比仅为19.9％，而“ UIP”（n = 15）的淋巴细胞百分比却令人惊讶地高（21.2％）。Schildge等[86]从2007进行的研究比较了大量结节病、IPF、COP、CTD-ILD、RB-ILD和HP患者。在此，HP的平均淋巴细胞值为54.5％，而IPF仅为10.2％。

CD4/CD8 比率

健康个体的比率为0.9-2.5。IPF患者的平均比率为1.4-7.2，低于结节病患者（MD -5.49；95％CI，-8.45至-2.53）、高于NSIP患者（MD +0.9；95％CI，+ 0.43至+1.47）。与HP，COP，嗜酸性肺炎，RB-ILD或LIP比较，未发现显著性差异。

证据评估

指南小组对估计IPF和其他ILD之间BAL细胞分布差异信心不足。这是由于研究数量少，病例数少以及不同研究之间分布的高变异性所致。另外，由于缺乏连续的患者登记，存在选择偏倚的风险，并且由于所使用的不同的实验室方法和支气管镜检查技术而存在检测偏倚的风险。统计学上的显着差异很小，并且不被认为具有临床意义。

阳性结果

BALF细胞学分析可以帮助区分IPF和其他一些ILD，尤其是嗜酸粒细胞性肺炎和结节病。

阴性结果

尽管在任何一项研究中均未报告与BAL相关的并发症，但支气管镜检查是一种有创性方法，需要时间，并且伴随着潜在的并发症，某些患者会感到不舒服。

结论

尽管对所估计的疗效信心不足，但指南小组认为，对于HRCT没有明确的UIP模式的患者，其细胞BAL分析的阳性结果远多于阴性结果。如果影像学鉴别诊断包括嗜酸粒细胞性肺炎、结节病、HP或感染，则BAL特别有用。如果存在确定的UIP模式，并且存在其他疾病病因的具体迹象时，BAL可以提供相关的附加诊断信息。

有关BAL的推荐

如果在HRCT上未见明确的UIP模式，则所有新发现的ILD未知病因且临床IPF疑似患者均应接受BAL检查。如果在HRCT上存在明确的UIP模式，但存在其他疾病病因的具体迹象时，可以进行BAL检查。

问题4：对于新发现的ILD未知病因的患者，临床上疑似IPF，是否应进行手术肺活检（SLB）以确定UIP模式的组织病理学诊断？

有26项关于不明病因患者的研究[87-112]，其中研究了SLB的诊断精准性，并使用多学科ILD模式作为金标准。在所有情况下，SLB都可以采集足够的组织（11个研究，918例中的918例，100％；95％CI，99–100％），即使在现实世界中并非都是这样。在大多数情况下，可以根据SLB做出特定的诊断（26个研究；2,651个患者中的2,338例，占88.2％；95％CI，86.9–89.4％），只有极少数的ILD仍无法分类（26个研究；2,651例患者中的313例，占11.8％；95％CI，10.6–13.1％）。考虑到这些患者的最终诊断，大约三分之一被归类为IPF（24个研究；2360名患者中的752名，占31.9％；CI为95％，为30.0-33.8％）。其他诊断，其中一些可能可治愈，包括感染、结节病、HP、嗜酸粒细胞性肺炎、LAM、COP或肺血管炎。

选择性SLB的总死亡率较低（23个研究；2,268例患者中的79例，3.5％；95％CI，2.8–4.3％），与手术相关的实际死亡率甚至更低（6个研究；410例患者中的7例，1.7％；95％CI，0.8-3.5％）。在某些情况下，患者的选择和进行活检操作中心的经验导致所报告的死亡率存在显著差异。例如，每年手术肺活检次数的增加导致30天死亡率的降低（OR，0.84；95％CI，0.73-0.97；p = 0.02），尤其是在非选择手术中（OR，0.84；1.0％）。95％CI，0.69–1.02；p = 0.08），而在选择手术中并没有那么多（OR  0.94 ， 95％CI，0.74–1.18，p = 0.57）[113]。

SLB的其他并发症和副作用包括：

1.急性加重（15项研究；6.1％；95％CI，5.1–7.3％）。

2.出血（7项研究；0.8％；95％CI，0.4–1.7％）。

3.严重出血（4项研究；0.2％；95％CI，0.04–1.2％）。

4.长时间胸膜腔漏气（13项研究；5.9％；95％CI，4.8–7.2％）。

5.呼吸道感染（9项研究；6.5％；95％CI，4.6–9.0％）。

6.神经性疼痛（一项研究；4.5％；95％CI，1.6–12.5％）。

7.伤口愈合延迟（4项研究；3.3％；95％CI，2.0–5.4％）。

证据摘要

可以假设通过抗纤维化疗法将IPF的1年死亡率从8％降低到5.5％，而减慢疾病进展的可能性从60％增长到68％。这意味着，在1,000例外科肺活检中，将获得1,000份足够的组织样本，将进行882次特异性诊断，并将确定其中319例IPF患者。假设所有人都接受治疗，这1,000名患者的1年死亡率将从26例降低到18例，并且疾病进展减慢为217例而不是192例。此外，在许多患者中，将发现到不同的，可治疗的ILD。然而，应考虑到有17例患者因手术而死亡，61例急性加重和65例呼吸道感染。

如果有必要在IPF疑似患者中证实UIP模式的组织病理学发现，则必须权衡SLB的优越准确性和敏感性，与经支气管镜冰冻活检相比较，SLB存在较高的操作相关性死亡率和临床医生的经验因素以及需要考虑机构所进行手术操作的数量。除了用于确定患者是否适合接受SLB的标准外，对于ILD患者，还应考虑以下SLB禁忌症：

1.休息状态下低氧血症，室内空气中SpO2 <90％。

2.TLCO <40％预测值。

3.重度限制性通气功能障碍，其TLC小于50％预计值。

4.肺动脉高压，超声心动图评估其收缩期右心室压> 40 mmHg。

有关SLB的推荐

对于经过多学科讨论（MDD）后，接受过内窥镜检查，但仍不能明确诊断的IPF疑似患者，应进行SLB检查。

问题5：对于IPF疑似患者，应进行经支气管肺活检（活检钳）以确定UIP模式的组织病理学诊断吗？

在国际指南背景下进行系统文献检索发现945个标题，描述了传统的经支气管活检（TBB）在ILD患者中的诊断用途。然而，尚未发现使用TBB和未使用TBB患者之间临床预后比较的研究。

因此，包括基于MDD决策确定TBB诊断获益的研究。在这方面选择了7项研究，其中包括病因不明的ILD患者，包括HRCT中呈UIP模式的患者[111，114–119]。

分析表明，TBB在四分之三以上的病例中（78％）获得了足够的样本，其中近一半（43％）的病例被确诊，而57％的病例被归为无法分类。分析所有TBB样本（足够和不足），只能在大约三分之一的病例（36％）中获得特异性诊断。此比率（36％）相当于诊断获益率。

这些研究的显著局限性在于患者并未按HRCT模式进行分层。观察到的并发症包括气胸（1项研究，49项中的5项，10.2％；95％CI，4.4–21.8％）和长时间胸膜漏气（1项研究；3项49，6.1％；95％CI，2.1–16.5％）。在这些特异性研究中，没有报道与操作相关的死亡。

注释：德国指南小组认为，仅从49例患者的研究不能合理地得出并发症发生率。较早的研究显示30天死亡率为0.2％，并发症发生率为12.8％[120]。

证据摘要

对于使用TBB证实IPF高度疑似患者，大约64%的患者其ILD仍然无法分类。可以在36％的病例中能做出特异性诊断，从而避免进行手术活检。

阳性结果：36％的病例避免了手术活检。阴性结果：仍有很大比例的患者未被诊断（64％）。

关于经支气管钳活检的推荐

对于HRCT有明确UIP模式的患者，不应行经支气管钳活检以诊断IPF。

对于其他HRCT模式的患者，未提供任何推荐。

评估

关于IPF疑似患者中TBB诊断精确性的证据很少。专家小组同意对HRCT有明确UIP模式的患者建议不要使用TBB。因为对于具有明确UIP模式的患者，发现其它原因的可能性较低。

问题6：对于新发现的未知病因的ILD，临床上疑似IPF的患者，经支气管肺冷冻活检（TBLC）是否可以替代SLB，以进一步确认UIP模式的组织病理学诊断？

对国际指南进行系统性文献检索，未发现接受TLBC患者的临床预后与接受SLB患者临床预后比较的研究。因此，选择了诊断获益的分析研究。分析包括25项研究中的13项[109、110、116、118、119、121-130]，这些研究纳入了病因不明的ILD患者，并且未排除HRCT所表现的UIP模式。

国际指南小组分析的证据表明，冷冻活检在大多数病例中均获得了足够的样本（10个研究；749例中的720例：96％；95％CI，94-97％）。在这些获得足够样本的病例中，可以在4/5以上的病例中明确诊断（13项研究；833例中的692例：83％；95％的CI：80-85％）；其余病例则无法分类。诊断率为80％（13项研究中692/862；95％CI为77-83％）。总死亡率为2.7％（7项研究；15/ 597 ，95％CI：1.7-4.3％）；然而，一些病例死亡被认为与患者基础疾病相关。与手术相关的死亡率为0.2％（3项研究；1 /427. 95％CI: 0.04-1.3％）。其他并发症包括急性加重（3项研究；1/82，1.2％；95％CI，0.2–6.6％），出血（6项研究，28/541，5.2％；95％CI，3.6–7.4％），包括严重出血（ 8项研究;5/ 674个，0. 7％; 95％CI，0.3–1.7％），长时间胸膜漏气（2项研究; 47 / 352，13.4％; 95％CI，10.2–17.3％）和呼吸道感染（3 项研究；3 / 409，0.7％；95％CI，0.2–2.1％）。

国际指南对这些数据的评估如下：每行1000次经支气管冷冻切片检查，就可以获得950个足够的活检标本，709例被确诊（因此避免行手术肺活检）。相应地，尽管行TBLC检查，但仍有210名患者未被诊断，其中许多患者随后将接受手术活检。2例患者因TBLC检查操作死亡，12例导致急性加重。

总之，国际指南的结论是， 96％（95％CI，94–97％）的患者通过TBLC获得了足够的标本，从中可以做出明确的诊断， 80％（95％CI，77–83％）的病例避免行SLB。与SLB相比，TBLC中相关肺部感染的发生率更低，并且行TBLC检查的患者中出现操作性死亡率下降的趋势。另一方面，TBLC后约20％的患者（95％CI，17–23％）仍未被诊断，与SLB相比，出血或长时间胸膜漏气的比率更高。

针对德国指南进行了补充文献检索。搜寻国际指南分析日期之后发表的论文/研究，并对结果进行分析以提供补充信息。搜索结果显示5项前瞻性研究和8项回顾性研究。

一项前瞻性研究比较了常规钳活检和冷冻TBB的出血相关并发症，结果显示，尽管未见致命性出血，但冷冻活检后临床相关出血事件的发生率更高（16.2 vs. 4.2％，p <0.05）[131]。在Hagmeyer等[132]的研究中，安全性方面得到了解决，他们分析了TBLC后选择SLB。在最初的高发病率和高死亡率之后，其操作进行了调整，并观察到并发症发生率显着降低。

基于TBLC和SLB获得的样本，两项前瞻性研究分析了这种共识；在这两个研究中，在同一时段中TBLC之后立即进行了SLB。Romagnoli等[133]进行的研究发现在两个中心纳入的患者（n = 21）所发现组织病理学结果一致，κ= 0.22（95％CI，0.01–0.44），得出结论，如果TBLC后未进行SLB，则将产生不同的诊断并导致51％的病例得到不同的治疗。相比之下，Troy等[134]进行的多中心研究发现65例患者TBLC与SLB之间组织病理学的一致性为70.8％，κ= 0.70（95％CI，0 55–0 86）。

注释：对这些研究的严格评估得出结论，Romagnoli的研究其病例较少是一个重大局限，很容易导致高估数据。当获得足够的样本时，TBLC与本研究中的SLB一样，有助于最终MDD诊断。Troy等[134]在κ值普遍较低的背景下进行了这项研究。在65例κ值为0.7的患者中，TBLC和SLB之间显示出良好的一致性。

此外，一个由699例患者组成的大型单中心队列研究表明，应该从不同的位置进行至少2次活检[135]。活检的大小可能相差很大。根据回顾性分析，其范围为1.5至136.7 mm2，平均值为64.2 mm2，而直径范围为6至31 mm，平均值为8.7 mm [129]。根据最新的研究，冷冻切片检查的样品直径至少应为5 mm，以便进行良好的组织学分析[136]。对于病理学家而言，与TBB相比，冷冻切片检查的优势在于几乎没有压碎的伪影。

可通过置入球囊来改善控制严重的围手术期出血；死亡率为0.4％[135]。现在也可以从德国获得真实世界数据[137]。他们证实了有关材料和诊断合格率的公开数据，此外，对于功能状态明显受限的患者，冷冻活检是一种可行的选择。同时，已经获得了来自回顾性单中心研究的30天死亡率数据。这些数据在各自的报道中有所不同，范围从0％[137，138]到1.4％（门诊病人）和5.9％（住院病人）[135，139–141]。关于TBLC相关成本与TBB（钳活检）和手术活检的相关问题，一项系统性综述发现， TBLC诊断率为84.4％、64.3％及91.1％，每例患者第1年TBLC的成本节约为£210，之后的年份为£647 [142]。

有关TBLC的推荐

总之，与国际指南比较，德国指南小组的成员认为TBLC比手术活检更可取，原因如下：

A．与SLB相比，诊断意义和副作用率不算低。

B. TBLC相对于SLB的成本较低，并且拒绝TBLC患者要少于外科手术患者。

C. ILD晚期患者可以使用TBLC而不是SLB进行活检。对于老年患者和可能伴随疾病的患者也是如此。因此，预计TBLC将减少无法分类ILD的比例。

然而，指南小组推荐严格遵守冷冻活检的技术和安全指南[143]。需要指出的是，该操作程序尚未进行国际标准化，仅获得一些TBLC和SLB比较的对照研究资料，其结果部分有争议。应鼓励对该专题进一步研究。

TBLC方法

一个国际专家小组已经发表了关于TBLC [143]的技术和安全方面的详细报告，德国指南小组修改了该报告 。

行TBLC时应注意以下安全性和禁忌症（另请参见图6）：

a.我们推荐在深度镇静或全身麻醉下对插管患者进行TBLC。支气管镜手术室应配备急救设备。

b.我们推荐使用插管进行气道管理，最好与支气管阻滞剂/ Fogarty球囊联合使用，以（预防）控制出血，或采用硬性支气管镜检查。在这种情况下，可能不需要球囊。

c.我们推荐从距脏层胸膜1 cm处至少2个部位，至少取2个活检样本。如果可能，应获取直径不小于5 mm的冷冻活检样品。

d.我们推荐透视导向下进行活检。

e.活检的部位和数量应预先确定，不包括重度纤维化区域。

f.在这些操作以及处理相关并发症方面，仅在经验丰富的中心实施干预措施。

以下安全方面与TBLC相关：

a.主要危险因素是气胸和出血。在个别病例已报道急性加重和死亡。

b.TBLC的禁忌症是出血倾向，持续使用thienopyridines及其他新型抗血小板药抗凝治疗以及血小板计数<50×109 / L的血小板减少症。

c.疑似肺动脉高压（sPAP> 40 mm Hg）或确诊肺动脉高压（右心导管中mPAP≥25mmHg），因为这些情况下出血的风险似乎增加。

d.FVC <50％和/或目标TLCO <30％，具体取决于临床表现。

e.相关合并症（例如，重度心力衰竭和严重的肺气肿）。

问题7：是否应该在MDD的背景下诊断新发现的未知原因ILD，而临床上为IPF疑似患者？

可用数据：对国际指南的系统搜索显示189篇参考文献。然而，没有任何研究能够确定（1）将单学科决策的临床结果（SDD；由一名或多名同一学科的临床医生）与MDD的临床结果进行比较，或者（2）使用MDD作为参考标准报道SDD的检测特性。出于这个原因，复习了所报道的SDD与MDD之间一致性的研究，并从17项研究中选择了5项进行分析[65，144–147]。由于他们比较了个体之间的一致性，但没有将SDD与MDD进行比较，因此必须排除许多研究。在2017年和2018年，没有发表符合上述标准的新论文，因此本指南的德文版需要考虑这些新论文。

1项研究纳入了由SDD诊断为IPF的患者[65]，而4项研究纳入经SDD诊断的包括IPF的不同ILDs患者 [144-147]。同意进行MDD诊断，并将其与SDD诊断进行比较。在3项研究中，SDD由一名肺科医生完成[65，144，145]，1项由一名肺科医生或一名内科医师完成[146]，另1项由几名病理学家完成[147]。在3项研究中，MDD由一名呼吸科医师，一名放射线医师和一名病理学家完成[65，144，146]；1项研究由放射科医生和病理学家完成[65]；另1项则由一名肺病学家和一名病理学家组成[147]。

证据评估

在1,000个诊断决策中，可以预测700例MDD和SDD之间会达成共识。如果MDD被接受为参考标准，则必须假定其余300例患者可能受到不正确或延迟的治疗或不必要的诊断程序。

阳性结果

与MDD相关的耗时和精力相比，SDD是一种更有效的诊断方法。

阴性结果

如果MDD是公认的参考标准，则SDD显示一致性欠佳，为70％（范围：47–87％）。

结论

指南小组推荐将MDD作为首选的诊断方法，因为与SDD相关的风险高达30％，其患者接受了不正确或延迟的治疗或需要进行额外的诊断检查，这些被认为不可接受。专家组认为，如果HRCT模式为可能性UIP、不确定性UIP或者其他诊断，或者在临床、放射学和/或组织学检查结果不一致时，MDD可以为患者带来最大获益。已经大量讨论关于MDD应该包含的内容。在完成进一步的研究以优化MDD之前，指南小组推荐该小组应由呼吸科医师（如有必要，还包括风湿病医师）、放射科医师和病理学家（如果可获得细胞学或组织学结果）组成。由临床医生确定操作模式。可以是面对面会议，电话或网络会议的形式，也可以是通过电子邮件分发（带注释）文档的形式。当需要讨论不同的发现时，建议召开面对面的会议。

当按比例衡量时，MDD和SDD之间的平均一致性为70％（47-87％）。使用Cohen’s kappa系数测定时，一致性仅为中等，κ= 0.331（95％CI：0.269-0.392）。这些估计值未能使准则小组信服。造成影响的因素如下：通过省略诊断性问题的病例而出现系统性纳入偏倚的风险、非连续纳入、估计数不一致、研究规模小以及潜在性病例选择。

有关MDD推荐

德国指南小组认为MDD是诊断金标准。利用所获得的临床信息和HRCT表现进行首次MDD讨论，以确定进一步的诊治程序。

在得到有创诊断检查后结果后，应在第二个MDD讨论确定最终的诊断和进一步的诊治程序。

问题8：新发现的未知病因ILD患者，临床上疑似IPF，是否应该进行血清生物标志物检测以证实IPF的诊断？

根据专家决定，国际指南的文献搜索仅限于4种血清生物标志物：MMP7，SP-D，CCL18和KL-6。系统文献检索显示429篇已发表的文章。然而，这些研究均未比较接受血清生物标志物测定的患者与未进行血清生物标志物测定的患者的临床预后。

MMP7：回顾了数项研究，这些研究检测了血清MMP7浓度对IPF与其他ILD的鉴别诊断价值。选择了这些研究中的两个[148，149]。一项研究检测了IPF与包括不同ILD的异质比较组的区别[148]。在另一项研究中，将IPF患者的血清MMP7水平与一组NSIP、HP、结节病、CTD-ILD和药物诱导的ILD患者进行了比较[149]。血清MMP7值的中位敏感性、特异性、准确性和诊断比值比分别为71.7、64.4、68.4和4.7％。

SP-D：复习了16篇文献，这些文献论述了SP-D血清水平的诊断准确性。仅选择了一项研究，显示70.0％的敏感性和65.0％的特异性、68.5％的准确性，以及3.1的诊断比值比，可将IPF与其他类型的ILD鉴诊[148]。

CCL18和KL-6：未发现利用CCL18和KL-6血清水平将IPF与其他ILD鉴别诊断精确性有价值的研究。这些标志物的血清水平不能区分IPF和其他ILD。

结论

有关CCL18和KL-6上发表的数据并不表明这些血清生物标志物中的一种在IPF与其他ILD疾病鉴别诊断方面具有诊断价值。对于MMP7，有2项研究显示其敏感性、特异性、准确性和诊断比值比中位数分别为71.7、64.4、68.4和4.7％。对于SP-D，一项研究表明其敏感性、特异性、准确性和诊断比值比分别为70.0％、65.0％、68.5％和3.1％。转化为临床实践，这意味着MMP7和SP-D血清水平在一半以上的患者中提示IPF诊断正确，而在大约三分之一的患者中则提示分类不正确。基于这些数据，目前认为这些血清生物标志物的诊断价值不足以支持临床应用。

有关使用生物标志物诊断IPF的推荐

在新诊断出的病因不明的ILD且临床疑似的IPF患者中，不把血清MMP7、SP-D、CCL18或KL-6水平检测作为IPF诊断和与其他疾病鉴别诊断的目的手段。

12.诊断标准

诊断IPF所需的标准是1和2或1和3：

1.排除导致ILD的已知原因（暴露于所吸入的有害物质，CTD和其他系统性疾病、药物引起的ILD等）以及2或3，

2.HRCT上存在UIP模式（请参见图1;表2），

3.特定的HRCT /组织学组合（请参见表5）。

如果是IPF疑似患者，则对所有患者进行可能的ILD病因筛查。在德语国家，我们推荐使用由DGP临床部门开发的标准化间质性肺疾病患者问卷[68]。如果可以确定潜在原因，则应通过进一步的调查来确认或排除。如果尽管进行了彻底的评估仍未明确原因或诊断，则应在MDD会议上讨论发现的结果。如果给与HRCT和组织病理学组合模式，可以诊断为IPF（参见表5）。

如果存在ILD且疑似为IPF（例如，胸部X线或CT上出现双侧肺浸润，可闻及双基底吸气性crack裂音，年龄≥60岁，无法解释的运动诱发的呼吸困难和/或咳嗽），则应首先排除ILD的其他原因。这主要涉及中年患者（> 40岁和<60岁）和有家族性ILD风险的患者。在这种病例中，应彻底评估其他原因引起的ILD，例如HP、CTD-ILD、尘肺或药物使用史。这需要在初始MDD中说明这些病因（图7）。如果没有做出明确诊断，则必须在第二个MDD中评估临床发现、HRCT以及可能的支气管肺泡灌洗和/或冷冻活检或SLB的结果 [150]。IPF的诊断需要HRCT和组织学（如果可获得）的特定组合（表5：HRCT和组织病理学的组合）。

有关诊断过程和BAL /活检程序的推荐：

1.对于疑似IPF和HRCT UIP模式且无其他ILD诊断的临床体征患者，不得进行BAL和活检。

2.对于疑似IPF和HRCT UIP模式且具有其他ILD诊断的临床体征（例如CTD相关或慢性HP）的患者，应进行BAL检查。

3.对于疑似IPF和HRCT为可能UIP的患者，如果符合以下标准，可以做BAL，但不做活检：> 60岁、男性和既往吸烟者。如果不符合标准，则应做TBLC。

4.对于不确定UIP的疑似IPF患者或其他HRCT模式患者，应进行BAL和TBLC。

5.对于已经接受内镜诊断操作的疑似IPF患者，但在MDD后诊断仍不明确，应进行SLB。

注释：只要满足患者相关的安全标准，并且在操作中心可以同时获得技术和个人经验的情况下，才可实施有关冷冻活检和SLB的所有推荐。

13.科学问题与展望

专家小组认为迫切需要进一步开发和验证 ILD 的诊断程序。这涉及对临床参数、HRCT、支气管镜检查、组织病理学和生物标志物作用的研究。

临床参数

个体患者的疾病行为应如何纳入诊断 IPF 程序？在这种情况下，以患者为中心的检测（例如手持式肺功能检查、加速度测量或饱和度检测）的作用是什么？这种以患者为中心的结果检测（原则上可以高频率进行）是否可能比中心定期肺功能和气体交换检测更敏感？对合并症的系统筛查是否应该成为预后评估的诊断评估的一部分？在 HRCT 上疑似 IPF 和可能 UIP 模式的患者中，在疾病过程中疾病以后的进展观察在多大程度上有助于验证 IPF 的初步诊断，以及抗纤维化治疗如何影响这种诊断意义？

对疾病的自然过程采取观望的方法来确认 IPF 的诊断，需要大多数 IPF 患者病情在一定时间段内出现进展。这种策略的必然结果是，符合条件的患者在等待观察期间不会接受抗纤维化治疗。因此，根据一个或多个临床参数或有效的生物标志物可靠地鉴别患者的“进行性慢性纤维化”表型对于 IPF 及其他疾病具有根本重要性。必须进行进一步的研究来回答这些问题。

HRCT

HRCT上无明显蜂窝状结构的疑似IPF患者，牵拉性支气管扩张的范围和分布模式对诊断有什么意义？这也包括中心支气管扩张和外周支气管扩张的相对诊断价值问题。马赛克衰减的存在，由可能的强制性呼气 CT 扫描支持，能否区分慢性 HP 患者和 IPF 患者？如何量化马赛克衰减，标准化量化是否有助于 IPF 相关的 UIP 模式与慢性 HP 的 UIP 模式的鉴诊？能否根据 GGO 的类型和范围（通过主观评估或自动化方法）形成亚组来估计 IPF 的可能性？纤维化变化的头尾向分布是否影响 IPF 诊断的可能性？可用临床信息（伴随疾病、吸入的有害物质等）的质量和数量如何影响 HRCT 读片？人工智能是否可用于单独从HRCT 中得出正确的诊断和“进行性慢性纤维化”表型？  是否可以根据放射学标准对肺癌早期发现中所经常观察到的间质性肺异常进一步区分为代表IPF早期阶段的患者并因此需要进一步诊断和治疗以及进一步区别可能为非进展患者，在疾病进一步进展过程中，这些异常是否无意义？

BAL 和经支气管肺活检

使用人工智能和刷拭子、灌洗液或镊活检或化学特征检测（例如，在呼出气（电鼻）或呼出气冷凝物检测）的新型诊断程序是否适用于 IPF 的可靠鉴别诊断和区分 IPF 与其他 ILD？BAL 细胞分化计数、经支气管肺活检的组织病理学结果和使用机器学习算法的经支气管肺活检的分子分析 [121, 122] 是否经常为 IPF 的诊断提供额外的相关信息？能否达成国际公认的成纤维细胞病灶和微观蜂窝状定义，然后将该定义标准化应用于组织病理学发现？

肺冷冻活检

熟悉这些方法的肺冷冻活检专家应该依据于已经发表的推荐 [143]——进一步制定一个国际公认的肺冷冻活检标准，以改善风险/获益比，以尽可能低的并发症率实现最佳诊断率，并创造一个国际多中心研究的基础。这可能需要进一步的对照研究和前瞻性登记研究。

组织病理学

根据潜在的 HRCT 模式，SLB 或冷冻活检的结果如何改变最终诊断？手术活检和冷冻活检在这方面是否存在相关差异？SLB 或冷冻活检对活检后不同时间点的肺功能参数和临床终点有什么影响？

遗传标记物和咨询

IPF是一种遗传性疾病吗？临床表现显示家族性 IPF 或家族性间质性肺炎的患者存在哪些遗传标志物，但尽管进行了分子遗传学研究，但迄今为止尚未发现任何标志物或基因突变？突变或异常遗传标记物与内在因素（例如，微量吸入、肺微生物组、异常胃食管反流）或外在因素/环境因素之间有什么相关性？所有 IPF 患者都应该接受遗传咨询吗？尽管遗传变异是发生散发性 IPF 或家族性 ILD（即家族性 IPF 或家族性间质性肺炎）的部分风险，但这些变异的临床获益和临床适用性尚不清楚，需要在未来的研究中确定。

其他生物标记物

在 CTD 和慢性 HP 中排除 ILD 的最佳程序是什么？特异性血清抗体在排除或证实疑似慢性 HP 方面的作用是什么？需要对诊断性分子生物标志物进行研究，以 (a) 评估新的潜在生物标志物的诊断精确性；(b) 使用机器读取来诊断 IPF；(c) 将分子标记整合到当前 IPF 的多学科诊断过程中。用于诊断 IPF（分子分类器）的新的标志物可能包括呼出气标志物（例如，电鼻和呼出气冷凝物）、循环标志物（血清/血浆蛋白、细胞标志物、表观遗传标志物 [miRNA]、线粒体 DNA 等）以及从肺样本（BAL、经支气管活检、TBLC、肺微生物组）中识别 IPF 或分子特征的能力，因此应使用有创性性最小的方法来获取样本。对疑似或确诊 IPF 患者进行种系突变或多态性常规筛查或端粒长度常规测量的附加价值是什么？本指南范围之外的其他未解决问题包括评估预后的最佳程序、确认 IPF 发生的风险因素、早期发现 IPF 的最佳策略以及记录伴随疾病并确定其对IPF患者病程影响的过程。

14.推荐摘要

有关暴露史的推荐

对于最近发现的明显原因不明的 ILD患者，临床上符合疑似 IPF 诊断标准，应以标准化格式获取详细和完整的药物使用史和吸入性环境暴露史，以排除 ILD 的潜在原因。

关于血清学检测的推荐

对于新发现的至今病因不明的 ILD，临床上疑似 IPF 的患者，一般应进行血清学检测，确定 CTD 为 ILD 的潜在病因。

诊断性影像推荐

对于所有疑似 IPF 患者，应获取体积、高分辨率、非对比、吸气 CT 图像，患者处于仰卧位。如果怀疑小气道疾病（例如，细支气管炎和 HP），则应在呼气时获得附加连续 HRCT 切片。可以通过俯卧扫描来补充发现结果。不符合上述质量标准的现有 CT 不得用于诊断目的。

我们推荐使用 Fleischner Society 出版物中描述的 4 个 HRCT 诊断类别。这些类别是“UIP 模式”、“可能 UIP 模式”、“不确定UIP 模式”和“其他模式”。放射学报告应包括充分的描述并应用指南特定的诊断标准和分类系统。

组织病理学推荐

组织病理学报告应包括对所存在的病理变化进行充分地系统性描述，并应用指南的诊断标准和分类系统。

有关BAL的推荐

如果 HRCT 上没有发现明确的 UIP 模式，所有新发现的不明原因 ILD 和临床疑似 IPF 的患者都应接受 BAL。

如果 HRCT 上存在明确的 UIP 模式，并且存在该疾病其他病因的具体迹象，则可以进行 BAL。

关于经支气管钳活检的推荐

对于 HRCT 明确 UIP 模式的患者，不应进行经支气管钳活检以诊断 IPF。没有为具有其他 HRCT 模式的患者提供推荐。

关于SLB的推荐

对已行内镜诊断但MDD后诊断仍不明确的IPF疑似患者，应进行SLB。

关于TBLC推荐

总之，与国际指南相比，德国指南小组的成员认为 TBLC 优于手术活检，原因如下：

a.与 SLB 相比，诊断意义和副作用率并不低。

b.TBLC 相对于 SLB 的成本较低，预计接受 TBLC 的患者要多于接受手术的患者。

c.极度晚期的 ILD 患者可以使用 TBLC 而不是 SLB 进行活检。这也可能适用于老年患者，也可能适用于同时患有多种疾病的患者。因此，预计 TBLC 将减少无法分类的 ILD 的百分比。

然而，指南小组推荐行冷冻活检需严格遵守以下几个方面 [141]。重要的是，应该指出该操作尚未国际标准化，仅获得较少的，且部分相反结果的TBLC与SLB对比研究数据。应鼓励对此主题进行进一步研究。

关于诊断过程和BAL/活检规程的推荐

1.对于疑似 IPF 和 HRCT UIP 模式而没有其他 ILD 诊断的临床体征患者，不应进行 BAL 和活检。

2.对于疑似 IPF 和 HRCT UIP模式且具有其他 ILD 诊断的临床体征（例如，CTD 相关或慢性 HP）的患者，应进行 BAL。

3.对于疑似 IPF 和可能 UIP 的 HRCT 模式患者，如果满足以下标准，则应进行 BAL 但不进行活检：> 60 岁、男性和既往吸烟者。如果不符合标准，则应另外进行 TBLC。

4.对于不确定UIP或其他HRCT模式的疑似 IPF 患者，应进行 BAL 和 TBLC。

5.已行内镜诊断但MDD后诊断仍不明确的疑似IPF患者，应进行SLB。

注释：只有在操作中心符合患者相关安全标准并且可以同时获得技术和操作人员专业经验保障的情况下，才适用于有关冷冻活检和SLB的所有推荐。

关于MDD的推荐

德国指南小组认为 MDD 是诊断金标准。应使用所有可用的临床信息和 HRCT表现进行首次MDD讨论，以确定进一步的诊治程序。

在得到有创性诊断检测结果后，应在第二次MDD确定最终诊断和进一步的诊治程序。

关于使用生物标志物进行 IPF 诊断的推荐

对于初诊不明原因的ILD和临床疑似IPF的患者，血清 MMP7、SP-D、CCL18 或 KL-6水平检测不被用作于IPF诊断和与其他疾病鉴别为目的。

致谢

略。

利益冲突声明

略。

参考文献：略