OCC2021丨周京敏教授：《钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议》解读
编者按：
急性心力衰竭院内死亡率较高，是重要的临床危急重症。正性肌力药物是急性心力衰竭的重要治疗药物，但使用不当可增加死亡率。因此，规范正性肌力药物的适应证、使用时机、使用方法意义重大。第十五届东方心脏病学会议上，《钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议》正式发布。来自复旦大学附属中山医院的周京敏教授作了专题讲座，详细阐述了专家建议的制定目的与意义，并全方位解读了新型正性肌力药物钙增敏剂左西孟旦的作用机制及药代动力学特征，理论结合实例阐述了左西孟旦治疗心力衰竭的循证证据，详细介绍了如何规范合理使用左西孟旦及其注意事项。
专家建议制定的目的与意义
急性心力衰竭的主要治疗目的是稳定血流动力学。正性肌力药物与利尿剂、血管扩张药物同为急性心力衰竭治疗的三大主要药物，可通过增加心搏出量、改善重要脏器的灌注改善急性期症状。调查显示，正性肌力药物在急性心力衰竭患者中使用率约达20%，但正性肌力药物使用不当增加患者的院内死亡率。既往相关研究证据显示正性肌力药物未能显著改善心衰的长期预后，可能与其不良反应及临床使用不合理相关。因此，我们有必要规范正性肌力药物的适应证、使用时机及使用方法。此即《钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议》制定的目的和意义。
左西孟旦作用机制及药代动力学特征
与传统的正性肌力药物不同，新型正性肌力药物钙增敏剂左西孟旦作用机制独特，可舒张动脉血管及肺血管，其活性代谢产物半衰期可长达80小时，每周仅需应用一次（图1）。更难能可贵的是，其具有强心、扩血管、保护心肌等多重作用。
图1. 左西孟旦与传统正性肌力药物作用机制对比
首先，有钙离子增敏作用，可与肌钙蛋白C（Tnc）结合，增加后者与钙离子复合物的构象稳定性；并促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力，从而发挥强心作用。
其次，左西孟旦可开放血管平滑肌KATP通道，增加钾离子外流，使细胞膜超极化、钙离子内流减少，从而扩张血管。其扩张大血管，可减轻心脏后负荷；扩张冠脉，可增加冠脉血流量，改善缺血；扩张小血管，有助于降低冠脉循环阻力，改善器官微循环。
再次，可通过开放线粒体KATP通道，发挥缺血预适应的心肌保护作用；能够改善心肌组织灌注、降低梗死面积、增强心肌细胞耐氧能力、预防缺血再灌注损伤。最后，多项研究显示，左西孟旦还对其他脏器具有多效性保护作用（图2）。
图2. 左西孟旦对脏器具有多效性保护作用
左西孟旦通过外周或中央静脉输注给药，可在体内通过肝肾双通道完全代谢。原药半衰期约为1小时，其中54%自尿中排泄，44%自粪便排泄，95%的药物在一周内可被排泄。其活性代谢产物在停止输注左西孟旦后48小时可达到峰浓度，半衰期长达75~80小时，药物效应可持续一周。在严重肾功能不全人群中，其半衰期可延长至1.5倍。
概述而言，该药有不增加细胞内钙离子浓度，心律失常发生率少；不增快心率，不显著增加心肌耗氧的优势。
左西孟旦在心力衰竭治疗中的循证证据
过去30年中，共计有1500篇左西孟旦临床研究。其中，200余项临床研究评价了其在围术期和急性心力衰竭等不同情况下的应用，得到了一致的有效性和安全性结果。
其中，LIDO研究探讨了左西孟旦在低心排急性心衰患者中的应用，结果发现，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可显著改善急性期血流动力学和180天生存率（图3）。
图3. 左西孟旦可显著改善急性期血流动力学和180天生存率
RUSSLAN研究表明，左西孟旦在急性心肌梗死伴有左室功能不全患者中同样具有良好的安全性，与安慰剂相比，不会增加低血压或心肌缺血事件的发生率，且会降低14天死亡率，获益可持续到180天。另有研究显示，与米力农相比，左西孟旦可显著改善左室射血分数，降低脑钠肽（BNP），显著降低3个月联合终点事件发生率。
就给药方式而言，研究发现，与单次应用相比，间断重复应用左西孟旦可更显著地改善顽固性心力衰竭患者心功能及BNP（图4）。LION-HEART研究为首个在主要终点（NT-proBNP水平降低）及住院等次要终点均得到阳性结果的多中心、双盲、随机、平行组、安慰剂对照研究。其结果显示，与安慰剂相比，左西孟旦间断重复治疗可显著降低NT-proBNP，并可同时降低全因死亡率或及心衰住院率。
图4. 间断重复应用左西孟旦效果更佳
左西孟旦的合理使用及注意事项
按照干湿冷暖的分类，左西孟旦适用于干冷、湿冷的急性心力衰竭患者。急性心衰患者左西孟旦的使用推荐见图5。左西孟旦在8类人群中优选，包括：长期使用β受体阻滞剂的患者、缺血性心肌病患者（尤其急性冠状动脉综合征患者）、合并右心衰竭和/或肺动脉高压的患者、合并心肾综合征的患者、脓毒性心肌病患者、心脏外科术后患者、心源性休克患者及晚期心力衰竭患者间断使用。
图5. 急性心衰评估干预流程与左西孟旦使用推荐
需要注意的是，在不同类型患者中左西孟旦的使用方法与剂量有所差异（图6）。特别强调当收缩压≤100 mmHg、合并严重心律失常或首次使用左西孟旦时，进行心电血压的监测；收缩压≤100 mmHg、晚期心力衰竭、心源性休克的患者，应避免使用负荷剂量以减少低血压的发生。此外，应用左西孟旦时应避免联合使用血管扩张药物，要维持血钾浓度≥4.0 mmol/L以减少恶性心律失常发生。还需注意的是，若存在最低维持剂量下仍不能纠正的低血压、出现持续性室性心动过速，则需停用左西孟旦。若患者伴有严重的肝、肾（肌酐清除率<30 ml/ min·1.73 m2）功能损伤，则应避免使用。
图6. 不同类型患者应用左西孟旦的使用方法与注意事项
结语
FIGHTING
正性肌力药物是急性心力衰竭治疗的重要手段，可有效稳定血流动力学状态，快速缓解心衰症状。
左西孟旦作为钙增敏剂的代表，作用机制和药代动力学特征均不同于传统正性肌力药物，在改善心衰症状、稳定血流动力学指标、改善低灌注等方面优于传统正性肌力药物，并有改善预后的趋势。
规范合理使用左西孟旦，将有望为心衰患者的治疗带来新希望。
专家简介
周京敏教授
主任医师，教授；复旦大学附属中山医院心内科副主任。
美国心脏病学fellow（FACC），欧洲心脏病学fellow（FESC)；
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组副组长；第九、十届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长；上海医学会心血管病分会委员兼秘书，心力衰竭协作组组长；上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员；上海市优秀学术带头人；中国心衰中心执行主席。