癌症基因突变类型,基因融合,基因突变,NTRK基因融合,NTRK突变靶向药

　　近年来，癌症治疗已经逐渐向精准治疗迈步。基因检测是实现癌症精准治疗的先行军。医学上，基本上都是采用二代测序(NGS)方式来检测和分析癌症基因突变情况。基因检测包括4种类型，分别是碱基替换、插入和缺失、拷贝数改变和基因融合。另外，其他基因组特征如微卫星不稳定(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB)检测也正在被列入某些癌症基因检测中，来指导癌症治疗。

　　基因融合是经常导致肿瘤进展的遗传改变，因此是癌症患者很有希望的治疗靶标。肺癌ALK融合突变、ROS1融合突变是研究比较成熟的融合突变，且已经改变了临床治疗的效果。广谱抗癌靶点NTRK融合突变两款靶向药的问世，再次使得越来越多的人关注基因融合突变!

　　癌症治疗常见的基因融合突变大盘点

　　ALK融合突变

　　ALK的融合突变最早报道于1999 年，变性大细胞淋巴瘤中的TPM3-ALK。而目前ALK融合突变检出率最高的是非小细胞肺癌，且也有多种靶向药，辉瑞的Crizotinib(克唑替尼)是最早获得FDA批准的ALK 小分子抑制剂，后来诺华的Ceritinib(色瑞替尼)，罗氏的Alectinib(阿来替尼)，还有Ariad公司的布加替尼和辉瑞的劳拉替尼等。

　　BRAF融合突变

　　BRAF的驱动致癌突变主要是BRAF V600E 点突变，在黑色素瘤中占到50%的比例。据美国两家的全基因检测公司纪念斯隆凯特林癌症中心MSK-IMPACT和FoundationOne Heme 的数据报道，BRAF的融合突变比例相对较少(0.3%)。虽然靶向BRAF V600E的TKI已经在黑色素瘤上获得FDA批准，但在BRAF融合突变中还没有系统的临床研究，也没有对应的靶向药。

　　RET融合突变

　　RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤其前者更常见。RET在不同肿瘤中检出比例不同，甲状腺肿瘤比例较高，尤其是甲状腺髓样癌。

　　Cabozantinib (卡博替尼)在2012 即获得FDA批准，用于治疗RET融合突变的转移性甲状腺髓样癌。凡德他尼也针对RET融合获批用于治疗甲状腺髓样癌。

　　RET融合突变在非小细胞肺癌中的检出率为1-2%，与其他常见突变，如EGFR、ALK、ROS1相互排斥，不会同时出现。在小细胞肺癌中，针对RET融合，靶向药凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼可以抑制肿瘤增殖。

　　2020年1月30日，制药巨头礼来公司宣布FDA已受理其抗癌药selpercatinib(LOXO-292)新药申请(NDA)的优先审评，适应症为晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、RET突变型甲状腺髓样癌的患者(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌。

　　ROS1融合突变

　　据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。

　　美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。色瑞替尼针对ROS1融合患者，无进展生存率高达62%，脑转患者无进展生存率达63%。其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，无进展生存率大概50%-86%。

　　针对ROS1融合突变的第一个靶向药就是辉瑞公司研发的赛可瑞(克唑替尼，crizotinib)，治疗非小细胞肺癌。今年3月FDA批准广谱靶向药Entrectinib (恩曲替尼)，靶向NTRK融合突变的同时也适用于具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

　　FGFR融合突变

　　FGFR家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。与上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等。

　　根据美国纪念斯隆凯特林癌症中心MSK-IMPACT基因检测研究报道FGFR1的融合突变比较少见，FGFR1更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合突变主要集中在胆管癌。FGFR3 融合突变主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4 的融合突变没有检测到。

　　针对FGFR1-3的靶向药获批的有白血病的普纳替尼(ponatinib )。

　　NRG1融合突变

　　神经调节蛋白-1(NRG1)的基因融合突变(约占0.2%的癌症)在多种实体瘤中检测出来。在肺腺癌中最常见的基因融合是NRG1-CD74，且可以用现有的药物靶向治疗，新的靶向治疗也可以有效对抗NRG1融合的癌症。有研究采用GSK2849330单抗靶向治疗和阿法替尼治疗。

　　美国凯瑞思一项22000例癌症患者的基因检测研究中发现，NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌，但通过RNA测序发现：NRG1基因融合也见于肾癌、胆囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌中。

　　NTRK融合突变

　　NTRK家族有3个成员：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表达的相应蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC。TRKA的融合突变属于最早发现的实体瘤融合突变之一，最早报道于1986年。

　　NTRK融合癌可以发生在人体的任何部位，可以出现在所有实体肿瘤中。在唾液腺肿瘤、胆管肿瘤、肉瘤和甲状腺癌，特别是转移性甲状腺疾病中，NTRK基因融合的出现频率增加。NTRK基因在一些罕见肿瘤中却是常客，包括婴儿纤维肉瘤、唾液腺癌和分泌性乳腺癌癌，发生率高达90%以上。

　　NTRK融合广谱抗癌药已上市，无进展生存率高达90%

　　No.1、拉罗替尼

　　去年11月，Larotrectinib(拉罗替尼)会成为第一个获得FDA批准的广谱靶向药物，用于NTRK融合突变的全部实体瘤，包括成年和儿童肿瘤患者。该药物的客观缓解率(ORR)为79%，包含24例完全响应和97例部分响应。另有12%的患者病情稳定，这意味该药物的临床获益率高达91%。

　　No.2、恩曲替尼

　　今年3月，另一个同类广谱靶向药Entrectinib (恩曲替尼)也获批。在NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，恩曲替尼的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。

　　I / II期研究显示，所有携带NTRK、ROS1或ALK融合阳性的儿童肿瘤类型对恩曲替尼治疗的响应率高达100%(完全缓解和部分缓解)!

　　检测出NTRK融合突变，有哪些实际价值

　　在肿瘤治疗中，如果在第一次治疗中效果不佳，那么第二次治疗的有效性会更低，以此类推。而在临床试验中，1/3的患者是处于3线或更后线的治疗，想象一下，经历了这么多次的治疗耐药和失败，患者及家属肯定已经沮丧到极点。所以，对于那些可能到达4线或者更多其他治疗的患者，NTRK抑制剂这么高的反应率对患者来说真的很有吸引力。

　　在临床试验中，还有一个惊人的结果，随着时间的推移，一些部分缓解的患者变成了完全缓解，这说明NTRK抑制剂有一种持续的功效。所以，NTRK融合突变真的是癌症患者的金券，手持金券真的能跨进长期生存的行列!所以，还是那句话，有条件的癌症患者千万不要错过NTRK融合基因检测!

　　拉罗替尼招募信息(免费入组)

　　试验名称：

　　NTRK融合阳性肿瘤患者口服TRK抑制剂Larotrectinib的 2期临床研究

　　适应患者：

　　携带NTRK融合的实体瘤儿童或者成年人

　　入选标准：

　　1.通过分子分析鉴定的NTRK1，NTRK2或NTRK3基因融合的局部晚期或转移性恶性肿瘤

　　2.受试者必须事先接受适合于其肿瘤类型和疾病的标准治疗，或者研究者认为，不耐受适当的标准治疗，或者标准治疗无法获益

　　3.受试者必须患有至少一个RECIST v1.1定义的可测量病变

　　排除标准：

　　1.拉罗替尼治疗前情进展，接受了少于28天的治疗并且由于不耐受或毒性而终止治疗的受试者符合入组资格。

　　2.有症状或不稳定的脑转移(注意：具有无症状脑转移的受试者有资格参加研究，患有中枢神经系统原发性肿瘤的受试者有资格参加)

　　3.不受控制的全身性细菌，病毒或真菌感染，不稳定的心血管疾病或其他会限制研究进行依从性的全身性疾病。

　　4.怀孕或哺乳。

　　截止日期：2025年9月30日

　　申请入组：

　　恩曲替尼试验招募(免费入组)

　　适应症：携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤

　　申办方：罗氏(中国)投资有限公司

　　入组标准

　　1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS)。

　　2.对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在Foundation Medicine, Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测。

　　3.根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。

　　4.无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及(包括软脑膜癌病)患者允许入组。

　　5.允许既往抗癌治疗(对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用TRK、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂)。

　　6.开始给予Entrectinib治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去2周或5个半衰期(以更短者为准)。

　　7.开始给予Entrectinib治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去4周。

　　8.允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去14天。接受脑部照射的患者必须在开始给予Entrectinib治疗前至少14天完成全脑放疗，和/或在开始给予Entrectinib治疗前至少7天完成立体定位性放射外科手术。

　　9.年龄18岁。

　　10.东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状态2且最短预期寿命至少为4周。

　　申请入组：

　　研究中心所在城市:北京、上海、天津、湖北武汉、浙江杭州、四川成都、黑龙江哈尔滨