Nature：科学家为PD-1抗体找到了新搭档，联合治疗使37.5%的小鼠肿瘤完全消退

T细胞有两种重要的类型，一种是杀伤性T细胞，可以发现并破坏病毒、细菌和癌细胞，也可以促使其它免疫细胞产生免疫应答；另一种是调节性T细胞，即Treg细胞，功能与杀伤性T细胞相反，可以调节或抑制机体过度的免疫应答。

虽然调节性T细胞对于维持免疫平衡十分重要，但其对效应T细胞的强力抑制作用也阻碍着抗肿瘤免疫，而且代谢失调的肿瘤会过度消耗肿瘤微环境（TME）中的代谢物，使TME表现出缺氧和酸性，加之肿瘤细胞还与TME中浸润的效应T细胞争夺代谢物，损害着效应T细胞的功能。

如何将效应T细胞的功能从TME中释放出来，增强肿瘤的免疫应答，最重要的是要了解肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间的调节机制。

在2月15日发表于Nature的一篇论文中，来自UPMC Hillman癌症中心和匹兹堡大学医学院的科学家们发现，肿瘤会利用肿瘤微环境中的营养物质使调节性T细胞为自己服务，并且他们发现了改变这一关系的重要靶点。抑制这一靶点，能破坏肿瘤微环境对免疫细胞的影响，缩小小鼠肿瘤，延长生存期，并提高了肿瘤对免疫疗法的敏感性。

来源：Nature

调节性T细胞与效应T细胞具有不同的代谢谱，研究团队首先对这些不同类型的T细胞和肿瘤进行了研究，分析了它们对能量的不同需求，以及肿瘤如何与浸润的免疫细胞争夺营养物质。

结果发现，癌细胞巧妙地利用了杀伤性T细胞和调节性T细胞“胃口”不同的特点。"癌细胞不仅会饿死会杀死它们的T细胞，还会为保护它们的调节性T细胞提供营养。“论文通讯作者Greg Delgoffe教授解释道。

具体来说，肿瘤吞噬了自身附近所有杀伤性T细胞发动攻击所必需的营养物质，同时排出乳酸，为调节性T细胞提供营养，调节性T细胞再利用乳酸转运蛋白MCT1将乳酸转化为能量。因此，调节性T细胞与肿瘤达成了一种“互惠互利“的关系。

在将调节性T细胞中编码MCT1蛋白的基因特异性沉默后，研究人员发现接种黑色素瘤的小鼠肿瘤生长发生减缓，小鼠的寿命也更长（下图）。

来源：Nature

缺乏MCT1的调节性T细胞通过加强摄入葡萄糖而得到补偿（下图），而且不再存在于富含乳酸的低氧肿瘤区域。

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"当肿瘤不再能维持调节性T细胞时，杀伤性T细胞可以进入肿瘤杀死癌细胞。"Delgoffe教授解释说。

下一步，研究人员将MCT1抑制与免疫疗法相结合，观测到了组合疗法的抗癌效果比任一种单独的治疗策略都要强（下图），而且37.5％的小鼠肿瘤（通常对PD-1抗体治疗不敏感）完全消退。

来源：Nature

总的来说，这项研究表明调节性T细胞乳酸转运蛋白MCT1的特异性缺失不仅导致肿瘤生长的减少，而且与检查点阻断免疫疗法也有协同作用。抑制MCT1，直接靶向乳酸代谢可打破这种肿瘤与调节性T细胞的代谢共生关系，降低调节性T细胞对癌症免疫的屏障。

参考资料：

1# Watson, M.J., Vignali, P.D.A., Mullett, S.J. et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature (2021)

2# Cancer Tricks Immune Cells, Immunotherapy Can Take Advantage（来源：匹兹堡大学官网）

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