重大进展：通过超声可视化下排石
Proc Natl Acad Sci U S A . 2020 Jul 21;117(29):16848-16855.
doi: 10.1073/pnas.2001779117. Epub 2020 Jul 6.
Noninvasive acoustic manipulation of objects in a living body
（译文仅供内部学习使用）
意义
这项工作的意义在于开发一种技术和技术，使用来自一个来源的可操纵声束来安全地提升和重新定位体内的结石。这项工作可直接应用于排出肾结石或移动结石。我们的工作还可以为其他医疗应用以及需要在自由场或容器内无创移动大而密的物体的非医疗用途提供了一个框架。
关键词：声镊，声辐射力，肾结石
在某些医疗应用中，通过皮肤发射超声波束来操纵人体内的固体物体将是有益的。例如，此类应用包括控制可摄取或排出肾结石。在本文中，特定形状的超声波束是通过数值建模设计的，并使用相控阵产生。这些声束被证明可以沿着预先设定的路径、在水浴中以及在活猪的膀胱中悬浮并以电子方式引导固体物体（3 毫米直径的玻璃球）。与预期路径的偏差平均<10%。在膀胱壁或中间组织上未发现损伤。
仅在美国，每年就进行超过 5000 万例住院手术 (1)。此类手术具有出血、感染、术后疼痛、疤痕和麻醉并发症的固有风险 (2)。大约六分之一的患者会出现手术并发症 (3)。无创手术是一个新兴的医学领域，它正在迅速取代开放手术，可以最大限度地减少与切口、穿刺或器械插入体内相关的风险。无创手术的例子包括放射外科和聚焦超声手术，这些手术目前正在使用或正在开发中，用于治疗 100 多种不同的疾病和病症 (4, 5)。这些方法使用不同的图像引导技术来消融组织或改变其特性，例如增加药物敏感性 (6)。然而，对体内结构的受控操作是外科手术的一个重要组成部分，尚未以无创方式实现。在本文中，我们展示了使用指定的超声波束在体内对固体物体进行经皮控制的操作。这种技术在各种情况下都非常有用，例如，控制可摄入的药丸相机、帮助引导导管、移除难以接近的异物或重新定位阻塞性尿路结石。
这样的演示和技术可能会导致一种无创地促进泌尿系结石和碎片清除的方法。泌尿系统结石在其一生中影响约 10% 的人口，并且患病率正在增加 (7)。泌尿系结石病是最昂贵的非恶性泌尿系统疾病，被广泛认为是所有医学中最痛苦的疾病之一 (8)。最大尺寸为 5 毫米或更小的结石可能会自发地通过泌尿道，但较大的结石必须首先通过内窥镜技术或冲击波碎石术破碎 (9)。然而，碎片通常会保留下来并作为未来结石生长的巢穴，并且在 50% 的残留结石病例中，症状会在 5 年内复发（9）。在人体临床试验中，超声推进已被证明可以无创地重新定位结石，目前正在研究从肾脏排出小结石或残留碎片，使它们自然排出，可能无症状 (10, 11)。当前技术的一个主要限制是力只能远离换能器。尚未实现将结石横向于声束移动或引导结石通过泌尿道中复杂的 3D (3D) 路径的方法 (11)。例如，将小结石从输尿管移入膀胱需要横向运动，因为输尿管平行于皮肤表面 (11)。
声学诱捕是一种新兴技术，可实现无创操作。它遵循了 2018 年诺贝尔物理学奖授予的光学操纵的基础发展 (12)。当波场的辐射力起作用以防止物体从光束中的稳定位置移出时，就会发生俘获。声波可以穿透许多光不能穿透的材料，并且声束产生的辐射力可能比电磁波产生的辐射力强得多。辐射力是由放置在波场中的物体的波散射引起的动量传递的结果。物体的散射取决于波场的波长和空间分布、流体特性以及物体的大小和组成。在物体小于波长的情况下，散射是由两个最高阶项组成的入射光束的小扰动，这在数学上和物理上都简化了问题 (13)。对于较大的物体，辐射力更难预测，但可以通过对物体表面上的完整散射场进行积分来计算 (14-16)。在驻波的情况下，根据物体密度和相对于周围流体的可压缩性，小物体可能会被困在压力最小值或最大值处 (17-19)。然后可以通过移动源或改变频率来调整对象被保持的压力极值的位置来操纵对象。
尽管辐射力取决于许多因素，但被高强度区域包围的低强度区域定义了一个强度井，它可以提供一种方法来捕获和操纵物体。涡旋光束通常用于创建这样的强度井 (20-23)。涡流是通过改变穿过换能器表面发射的波的相位而产生的，从而产生螺旋波前 (24)。在这种情况下，相位必须随着圆周角线性增加，并且螺旋度必须有一个螺距，以便它围绕圆周连续。结果是波在轴上的相消干涉，但在轴外相长干涉，导致在横切光束轴的平面中产生强度环。如果将环放置在物体周围并横向移动，则来自物体一侧较高强度环的力通常会将其“推”回环的中心。然后可以通过手动移动声学换能器或通过使用换能器阵列并通过改变从每个元件发射的波的相位以电子方式控制波束来重新定位物体。影片 S1 说明了球形聚焦光束和聚焦涡旋光束的转向。使用这个概念，可以在横向于光束轴的二维方向上可控地操纵物体。
对于我们的应用程序，最好使用单个源来捕获和移动 3D 对象。涡旋光束方法也可以扩展到沿轴控制对象。在大多数情况下，光束的轴向力会远离源，因为物体对涡旋的向后散射和吸收主导了前向散射，尤其是当物体很大或很密集时 (25, 26)。然而，当推动物体远离换能器的力被重力抵消时，物体可以轴向稳定，因为力将物体拉向它。然后可以电子控制光束以移动物体。最先进的技术已经证明能够移动小型或轻型物体，包括显微镜下的细胞 (27, 28)、水中的 100 µm 液滴 (29) 和聚苯乙烯颗粒 (30) 或空气中的泡沫球 (23) , 31)。
本文提出的工作目标是使用来自单个传感器的光束对活体动物体内的物体进行经皮操作。
我们开发了一个系统 (22, 32) 和方法来对选择来模拟肾结石的毫米大小的物体进行 3D 操作。我们成功地在水浴和活猪身上展示了执行复杂运动以在超声图像引导下沿完全由声场控制的路径远程移动物体的能力。对在操作过程中暴露的介入组织的分析证实了这种程序的安全性。
结果
光束合成
具有 15 厘米孔径和 12 厘米焦距的 256 元件聚焦阵列在 1.5 MHz 下工作以合成涡旋光束。如图。图 1 显示了用于声学捕获的涡流束的阵列和中空沙漏结构。光束是通过改变元素之间的相位而产生的，同时它们的幅度保持不变。如图。图 1A 显示了施加的元件到元件相位延迟与阵列周围的圆周角从零到 2πM 成比例增加，其中 M 是一个整数，称为拓扑电荷。M = 0 意味着整个换能器表面同相振荡，这会产生球面聚焦光束，从而在焦点处产生峰值而不是轴上的零点。否则，M 的大小控制声强或压力涡环的直径（图 1B），而 M 的符号将波前的螺旋度更改为顺时针或逆时针方向。在本文中，为了标记应用的光束，我们使用 M 的命名法，后跟拓扑电荷，括号中是光束直径。例如，M4 (3.4 mm) 表示 M = 4 和 -4 的交替脉冲的拓扑电荷，以防止物体随着波前 (22, 33) 的相位旋转，因为旋转会导致物体脱离陷阱和光束直径为 3.4 毫米，从峰到峰跨环强度分布的直径测量。
如图1.具有拓扑电荷 M = 4 (A) 的涡旋光束的元素相位和模拟焦点压力场图，以及没有焦点转向和电子转向 7 mm 的模拟压力场的横向 (B) 和轴向 (C) 切片水平...
指导策略。
使用瑞利积分 (34) 计算涡旋光束的压力幅度分布，并在图 2 中进行了描述。1 B 和 C 用于涡旋 M4（3.4 毫米）。瑞利积分是由振动源产生的压力场的通用模型，它对振动源表面上的振动点源的加速度进行积分 (34)。由于阵列曲率加剧了元件的方向性，涡流减弱和扭曲，因为它的焦点被电子转向偏离轴。在本文中，轴是指阵列的轴（z 轴）而不是声束轴，可以以不同的角度转向。由于阵列面向重力安装，声束沿 z 轴的转向被定义为垂直转向，而水平转向是指在远离原点的横向 xy 平面中转向，zx- 和 yz 平面被称为作为轴向平面。当 M1 (1.4 mm) 环水平移动 5 mm 和 M4 (3.4 mm) 环水平移动 2 mm 时，整个环的峰值强度变化 20%。同样，当焦点被水平电子控制 9.1 毫米时，球聚焦 (M0) 光束的强度降低了 50%。
辐射力是通过为任意尺寸的任意梁和弹性球开发的理论模型计算的 (14)。这个经过实验验证的模型 (22, 30) 根据角谱方法将光束表示为一系列平面波，并且计算并求和来自球体的每个平面波的散射。来自散射场的声力是通过在包围球体的表面上积分来计算的。强度环在球体周围产生水平声辐射力 FAx 以将球体捕获在水平面中。垂直悬浮由垂直声辐射力 FAz 产生
来自一个与球体直径相似的强度环，它将球体推到一个高度，在那里它被球体的重量平衡。通常，辐射力不是势力，尽管它已显示为与波长相比较小的球体的势力 (13)。在这里，类似于从势能导出的保守力的概念，有效势能被定义为如图，图 2 显示了光束宽度和声功率的变化如何影响在轴上和离轴上捕获球体的稳定性和效率。在相同功率下，比球体稍窄的波束（图 2C）与稍宽的波束（图 2A）产生更大的 FAz，因此球体在场中被捕获在更高的位置并且更远离声学焦点。同样，对比图。2E和图。图 2A 显示增加声功率将球体抬离由相同光束制成的陷阱的焦点。如图。2G 显示位于焦点中的球体位于最深的势阱中。右列显示，当通过控制光束将被困球体移动到场中的新位置时，有效能量井（图 2H）变得不对称，球体可能会脱落。对于较浅的井和较窄的光束，球体以较短的转向距离落下。总之，光束应该比球体稍宽，并且功率足以使球体悬浮在光束焦点附近，以获得最稳定的捕获和转向。
如图。2. 对于聚焦到场中不同位置（左列和右列）、两种不同波束宽度 (A – D) 和两种不同声功率 W (A, B、E 和 F)，以及 ...
体外操作。
功率为 10 W 的涡旋光束 M4（3.4 毫米）用于捕获、从聚酯薄膜提升，并在 3D 路径中引导水箱中的 3 毫米玻璃球（图 3）。最大横向和垂直计算辐射力相当于 40 毫克或球体质量两倍的重力。缓慢执行操作以最小化由流体和球体之间的相对运动引起的阻力。移动的总距离为垂直 6 毫米和水平 6 毫米。如图。图 3 显示了预期路径和由同轴超声成像和两个正交相机测量的路径。预期路径与超声测量路径之间距离绝对值的平均值和 SE 为 0.44 ± 0.06 mm（3 次重复），最大距离为 1.17 ± 0.18 mm，预期路径与相机测量路径之间的距离为为 0.47 ± 0.51 mm，最大值为 1.3 ± 0.11。计算被测点与预期路径上最近点之间的距离，平均而言，球体跟随预期路径到焦点距离的 10% 以内。
如图3. 沿从两个角度观察的 3D 路径在体外对 3 毫米玻璃球进行声学处理。将超声成像换能器放置在阵列的中心开口中，其 2D 图像对齐以与一个相机 (A) 对应，然后与...
开发了一种特定的技术来捕获球体，然后在体外操纵球体，然后在体内也使用该技术。如超声图像所示，球体在距阵列声焦点约 2-3 mm 的轴上定位。为了将物体推入精确的最终轴向对齐，最初传输宽涡旋 M40（7.8 毫米），然后下降拓扑电荷，直到到达 M4（3.4 毫米）。这是在低功率下完成的，因为从较窄的光束开始或较高的功率水平可能会导致球体排出。一旦被困住，球体就会通过将功率增加到预期水平而悬浮起来，并且通过超声图像知道确切的垂直位置。如果没有观察到悬浮，则使用精细的机械提升阵列由步进电机实现的运动。如果不成功，则以机械方式降低阵列，并以稍高的功率重复该过程。相反，当程序从位于焦前的球体开始时，球体加速通过垂直辐射力最大的焦点，并从陷阱中弹出。一旦被困住，球体就会以电子方式或通过移动阵列向任何方向移动。
体内操作。
在全身麻醉下的三头活猪的膀胱中，沿着三个预先编程的路径操作一个 3 毫米的玻璃球。使用功率约为 10 W 的涡旋光束 M4 (3.4 mm)。声窗穿过腹部，猪处于侧卧位，如图 4 所示
如图4.通过输尿管插入猪膀胱的 3 毫米玻璃球的经皮声学操作。阵列和中心安装的超声成像探头浸没在水箱中，猪中段的侧面在水下......
球体在体内以三个独立的路径成功移动。三个路径的最大预期垂直和水平偏移分别为 3、3 和 4 毫米以及 3、6 和 4 毫米。根据超声图像测量，光束穿过的体壁厚度在 18 到 31 毫米之间。如图。图 5 显示了三个路径的叠加超声和相机图像。电影 S5 – S7 对应于图 1 中的图像。5 D、F 和 G。此外，电影 S8 显示了以电子方式捕获球体，然后通过机械移动阵列来移动球体的结果。
如图5.沿三个不同路径对猪膀胱中的 3 毫米玻璃球进行声学处理。球体沿声轴悬浮，横向移动，然后在路径 1 (A-C) 中下降。在路径 2 (D – F) 中，球体被悬浮，然后移动到...
图 6 显示了三个路径中每一个的超声和相机测量的预期路径和测量路径之间的平均位置偏差。预期 3D 路径的最佳拟合投影二维 (2D) 平面用于与相机测量值进行比较。三个路径的平均超声测量位置偏差占最大轴向偏移的百分比分别为 7.5 ± 3.9、9.5 ± 3.6 和 8.0 ± 1.5%。三个路径的平均相机测量位置偏差占最大横向偏移的百分比为 6.4 ± 3.2、10.8 ± 2.2 和 1.0 ± 1.3%。路径 1 和 3 的平均相机测量偏差很低，因为记录角度是从球体上方进行的，因此没有捕捉到高度的差异。
如图6. 体内 3 毫米玻璃球的测量路径和预期路径之间距离的绝对值。路径 1 和路径 2 在所有 3 头猪中分别进行了 13 次和 10 次试验，而路径 3 在单头猪中进行了 6 次。平均和...
超声作用后，对每头猪的组织损伤进行评估，以评估体内声学操作的安全性。在任何摄像机录制的电影中都没有观察到膀胱壁有明显损伤。尸检时，虽然观察到与球体的插入有关的一些轻微损伤（即从导丝穿刺），但在目标区域未观察到由于超声照射而造成的严重损伤。介入组织的大体评估显示没有损伤迹象。在三头猪膀胱壁目标区域的苏木精和伊红 (H&E) 染色的横截面中没有观察到损伤的组织学证据。组织学评估显示膀胱黏膜、黏膜下层或
来自任何超声暴露的下层组织（图 7）。
如图7.从未暴露 (A) 和暴露 (B) 到捕获超声的区域拍摄的膀胱壁的 H&E 染色横截面的代表性图像。没有观察到损坏迹象。（比例尺，500 微米。）
讨论
操纵物体的物理基础已为人所知，其他人以前曾操纵过小型或轻型物体，甚至将特定物体拉向源头 (26, 30)。在这里，特定的光束是用多元素超声相控阵合成的，并被证明可以在活体内操纵一个 3 毫米的玻璃球，而不会对介入组织产生有害影响。通过在 3D 流体空间中提升和电子转向以及通过移动阵列和沿膀胱表面拖动对象来移动对象。只是增加输出功率并没有改善诱捕，并且开发和描述了更微妙的技术。
目前工作的局限性包括仅对球形和小范围运动的理论考虑。然而，体内使用的玻璃球上的油漆往往会脱落，生物材料可能会结块，使它们在移动时不是完美的球形。此外，诸如尿路结石之类的目标可能具有混合和异质成分，并包含充满液体的空隙，这会影响声学散射。当使用涡旋光束移动形状不规则或异质物体时，物体更有可能从陷阱中旋转和滑出，尽管我们已经能够迭代选择脉冲参数来在 2D 中捕获和移动不规则的天然石头（针对一个表面）和 3D。我们阵列的设计限制了物体可以离轴移动的距离，我们未来的工作将扩展到设计具有更大范围能力的阵列。特别是，降低频率使波长大于物体将最小化几何异质性的影响，而扁平阵列将允许更大的操纵区域。
体内组织屏障具有特殊的挑战，因为随着呼吸运动的异质组织通过衰减和畸变削弱和破坏光束。现有的补偿组织畸变的技术，例如时间反转声学 (35-37)，没有被采用，但可以说会提高捕获稳定性和效率。最重要的是，我们的应用程序看起来很安全。在第一头猪中使用的最高声学暴露达到了 67 W / cm2 的空间峰值、时间平均强度 ISPTA、134 W / cm2 的空间峰值、脉冲平均强度 ISPPA 和未降级的机械指数（ MI) 为 1.14，其中此未降级 MI 是在 1.4 MPa 水中测得的峰值压力除以 1.5 MHz 频率的平方根。作为参考，对诊断超声仪器的监管限制是 ISPTA = 0.720 W/cm2、ISPPA = 190 W/cm2 和 MI = 1.9，其中 MI 使用在水中测量的峰值负压降级到较低的原位压力来说明用于通过组织（38）衰减超声。实验过程中应用的参数在 ISPPA 和 MI 的诊断范围内，它们定义了与损伤空化机制相关的安全性。ISPTA 定义了热组织损伤的可能性，超过了诊断极限的 100 倍，但诊断水平是根据发育中胚胎的热风险保守地设定的。尽管大体检查和组织学分析表明对组织没有明显的热效应，但我们没有测量这些实验中的温度变化，并且需要进一步努力来定义所有目标组织（如肾实质）中这些暴露的热安全裕度。
本文提出的声学操作最独特的结果是其医疗应用。该实验模拟了从尿液收集系统中排出肾结石。我们的团队目前正在研究在人体临床试验中用声辐射力推动而不是捕获石头。类似于膀胱中的结石，一个可移动的肾结石位于肾脏充满尿液的空间中；然而，应用上的主要区别是肋骨和肠道，它们对肾脏的声窗比对膀胱的限制更多，并且在肾脏内操纵结石的空间比在膀胱内小。在某些方面，在肾脏的密闭空间内移动结石可能更容易，因为结石可能会被推向排尿空间内的组织，然后结石可能会在 2D 而不是 3D 中移动。总的来说，在封闭的流体空间内工作可以减轻声流，其中流体在传播路径上被声波加速并远离换能器流动。2D 或 3D 路径可以根据可用的医学成像进行预编程，以从肾脏排出结石。电影 S8 显示球体可以水平移动至少 10 厘米。此外，它可以在与组织表面接触并克服摩擦的同时移动。使用机械转向，可以在整个距离内保持深势阱，因为深势阱始终在焦点上（图 2）。然而，机械转向需要更大的声学窗口，并且当阵列的运动需要波束穿过肋骨或肠气等低声学传输区域时，可能会分崩离析。这项工作还为其他可能的医疗应用打开了大门，例如操纵可摄入的相机、引导导管尖端或从体内去除异物。这里没有描述，但在以前的研究中有所描述，并在一些补充电影中看到，涡旋光束可以产生球体的旋转。可能有一个应用程序可以将可摄取的相机转为 360° 视图。
结论
这项工作证明了在对周围组织没有明显损伤的超声功率水平下，对活生物体内毫米级固体物体的无创控制操作。借助数值建模，使用聚焦超声相控阵产生特定波束以合成声阱。发现这种陷阱可以在体内捕获和移动球形物体。球体被悬浮并以良好的精度沿着预先编程的路径进行电子操纵。
方法
1.光束合成
使用连接到 1,200 瓦电源（QPX600DP，Aim-TTI）的 Verasonics 数据采集系统（VDAS）（V1，Verasonics LTD.）驱动多单元相控阵。所有阵列单元都投射到一个区域，在该区域中，它们的谐波或多周期脉冲串会发生干涉，并位于凹球面上，以将波能量集中在围绕曲率中心的区域内，即焦点。当聚焦到阵列（32）的曲率中心时，元件被调谐以传输振幅相等且元件之间没有相对相位延迟的声波。特定的场结构或光束是由元件传输的波之间的明智相位延迟产生的。用于产生涡流束的元件 i 上的相位延迟由元件在阵列孔径上的圆周位置确定，其中一个圆周回路增加了等于声学周期 (2πM) 整数倍的延迟。涡旋光束的电子转向是通过在每个元素上叠加相位延迟来实现的，以将光束重新聚焦在新位置（电影 S1）。转向所需的相位延迟定义为从阵列的几何焦点到所需位置的距离。因此，将涡流引导到位置 p 的元素 i 的总相位延迟定义如下：
其中 ϕi 是元素 i 上的相位延迟，R 是阵列的曲率半径，xij 是元素 i 的 xj 坐标，pj 是沿所需转向路径的点 p 的 j 坐标，k 是波数（ 22)。
用于合成涡旋光束的相位延迟导致空间中的螺旋波前 (24, 39, 40) 携带角动量分量 (41-44)。这种角动量会导致旋转不稳定性和物体从声学中弹出 陷阱。因此，对于所有实验，涡流束陷阱是通过发送两个连续的、具有相反拓扑电荷符号和相同幅度（即±M）的涡旋脉冲来合成的，以抵消角动量的影响并消除净辐射扭矩（22， 33、45、46）。最初传输的声脉冲为 M + 661 μs，紧随其后的是 M- 661 μs，总导通持续时间为 1.32 ms，每 2.64 ms 重复一次（即，占空比为 50%）。计算出特定涡旋螺旋的 661 μs 脉冲持续时间比最小加速时间短，= 374 ms (43) 完全吸收球体由于阻力扭矩而达到终端角速度所需的时间，其中 I 和 a分别是球体的转动惯量和半径，ν 是介质的运动粘度。
2.超声成像。由 128 个线性元件组成并以 4.5 MHz 中心频率工作的超声成像探头 P6-3（飞利浦）安装在阵列的中心开口中，以对阵列焦点区域附近的声学操作进行成像。P6-3 的声轴与 256 单元阵列的声轴对齐，并被编程为沿 z 方向最大距离为 14 厘米，即阵列的轴，在 xz 或 yz 轴平面上。超声成像仪由单独的 VDAS 驱动，并与 256 单元阵列同步，在声学操作发射的关闭时间将 5 条成像射线发送到指定深度，从而产生大约每 26 个声学操作脉冲的完整超声图像。除了成像和跟踪运动外，P6-3 探头还用于通过在超声图像中硬编码一个红色十字准线来标记要在体外或体内操纵的球体，以标记阵列的自然声学焦点。十字准线位置在超声图像上标记为水听器记录的最大声学焦点压力的位置。一个并行的屏幕捕获脚本被编码到 VDAS 中，以将超声运动记录为电影数据。
3.体外声学操作。
一个 3 毫米的玻璃球用黑色记号笔着色，并放置在薄膜上，平行于横向 xy 平面中的阵列孔径。两个水下相机相互垂直放置，并以每秒 30 帧的速度记录 xz 和 yz 平面中的运动。图像由安装在相机上的发光二极管进行背光照明，因此球体呈黑色。P6-3 成像探头在不同的运行中记录了正交 xz 和 xy 平面中的超声运动。运动路径由以下沿 xy 和 xz 平面的方程定义：
其中 r0 = 3 mm，θ 从 0 到 2π 弧度变化。
4.体内声学操作。
所有程序均经华盛顿大学机构动物护理和使用委员会批准。三头雌性猪（40-42 kg）用于证明该程序的可重复性。在研究当天，动物用4mg/kg tiletamine/zolazepam镇静并维持在用异氟醚麻醉的手术平面下。在研究过程中，所有动物都配备仪器以监测心率、心电图、血氧饱和度和温度。对下腹部进行脱毛、超声成像以确定膀胱方向（左倾或右倾）并清洗。使用膀胱镜和手术取石篮通过尿道将单个 3 毫米玻璃球植入每只动物的膀胱。在整个研究过程中，相机一直插入，以可视化和记录球体运动，并评估每次操作球体后膀胱壁的变化。在最后一次操作后，相机被移除，动物被安乐死。在保留其相对于声轴的方向的同时移除膀胱，并对超声路径中的组织进行粗略评估。打开切除的膀胱，检查治疗区域是否有任何明显变化。来自治疗区域的两个样品固定在 10% 中性缓冲福尔马林中用于组织学评估。膀胱壁嵌入横截面，切片用 H&E 染色以评估损伤。
译者简介
吕建林教授的专著