Editas，能否继续在激流勇进的基因赛道中乘风破浪稳住一哥地位？【基因编辑三巨头系列】
全球基因编辑一哥Editas沉浮史
Editas，成立于2013年，是一家由五位世界级基因编辑领域领导者联合创办的基因组编辑公司。创办人之一是当今最为人所关注的华裔生物学家张锋，此外还有2020年诺奖得主Jennifer Doudna以及其他世界级基因编辑科学家George Church、Keith Joung、David Liu。
除了世界领先的科学团队外，Editas还拥有强大的投资后盾，先后曾获Flagship、Juno、盖茨、谷歌等大型机构和企业投资。这样一位上天的宠儿按道理来说应该会一路向前，发展得顺风顺水。但是想象总是丰满，现实却太骨感。
突变来得很快，联合创办人Jennifer Doudna与张锋因专利之争出现分歧离开公司，然后参与创办了竞争公司Intellia Therapeutics。首席医学官Gerald Cox、CEO Katrine Bosley也先后离职。
雪上加霜的是，Editas作为一家基因组编辑公司，它的CRISPR/Cas基因编辑技术作为一种新兴技术也遭到了大众质疑。面对质疑，Editas将何去何从？它是否还能继续稳住基因编辑一哥的地位？让我们从关键因素CRISPR基因编辑技术开始说起。
去年10月，法国科学家Emmanuelle Charpentier和美国科学家Jennifer Doudna获得诺贝尔化学奖，以表彰她们在基因组编辑方法研究领域做出的贡献。
这种基因编辑方法便是目前发展火热的CRISPR/Cas9基因编辑技术。基因编辑技术早在20世纪90年代就已出现，但发现初期操作非常耗时，甚至难以完成。
2012年法国科学家Emmanuelle Charpentier和美国科学家Jennifer Doudna发表研究指出，她们开发出CRISPR/Cas9基因编辑技术。相比于之前的技术，CRISPR/Cas9技术具有成本低、易上手、效率高等优势。
CRISPR/Cas9这套系统源自原核生物(细菌和古细菌等)拥有的一种防御机制，是一种对任何生物基因组均有效的基因编辑工具。病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除，这是细菌特有的免疫系统。
全世界有且仅有，拥有CRISPR Cas9和Cas12a专利组合
Editas Medicine（以下简称Editas）便是这样一家全球领先的基因组编辑公司，它成立于2013年，总部位于美国马萨诸塞州Cambridge。
Editas致力于将CRISPR/Cas9和CRISPR/Cpf1（也称为Cas12a）基因组编辑系统的功能和潜力，转化为广泛的基因编辑药物，以改善患有严重疾病者的生活。此外，Editas也是唯一一家拥有专利CRISPR Cas9和Cas12a组合的公司。
Cas9是一种可编程蛋白，可以特异性定位、结合和编辑目标基因的DNA。Cas9加速了全球范围内的生物医学研究，被广泛应用于开发此前不可能完成的基因编辑药物和细胞疗法。
Cas9 图源Editas Medicine官网
Cpf1是一种类似于Cas9的CRISPR蛋白，但在DNA靶向和编辑的机制上具有重要的分子差异。Cpf1还可以进行交错的DNA切割，从而提高某些形式的基因修复效率和准确性。这些差异使Cpf1成为出色的补充工具，可扩展CRISPR基因编辑应用范围。
Cpf1 图源Editas Medicine官网
五位世界级基因编辑领域领导者联合创办Editas
拥有独家专利组合的Editas是如何在七年时间内由一个基因编辑新秀一路突飞猛进成为基因编辑领先公司的呢？我们不妨来看看它的发展时间线，透过这些来了解基因编辑在近年来的火热程度：
2013年，Editas公司成立，该公司由在基因编辑领域的五位世界级领导者联合创办。五位联合创办人分别是华裔生物学家张锋、2020诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna以及其他三位基因编辑领域世界级的科学家。
创始人之一——华裔生物学家张锋，斯坦福大学化学及生物工程博士。张锋的科研之路简直一路“开挂”，他本科于哈佛大学化学及物理专业就读，师从高分辨率光学成像专家庄小威。2004年，张锋于斯坦福大学申请就读研究生，师从光遗传学之父Karl Deisseroth。
2013年，张锋的实验室开发出创新性CRISPR/Cas系统，大幅度提高了编辑基因的可靠性和效率，张锋也成为第一个用CRISPR/Cas9编辑哺乳动物细胞基因组的科学家。
另一位创始人也大有来头，她是2020诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna，美国科学家，现为美国加州大学伯克利分校教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。Jennifer曾在科罗拉多大学博尔德分校在切赫实验室担任博士后，师从1989年诺贝尔化学奖得主托马斯·罗伯特·切赫。
此外，创始人队列还有哈佛大学遗传学教授George Church，曾获2016年诺贝尔化学奖提名；麻省总医院病理学副主任兼病理学家Keith Joung，在攻克基因脱靶等难关方面曾取得突破性进展；哈佛大学霍华德·休斯医学研究所研究员，化学和化学生物学教授David Liu。
盖茨、谷歌投资，
CAR-T领军公司Juno助力
成立不久，Editas便于2013年11月25日完成4300万美元A轮融资，该轮融资由风投公司Flagship Ventures，Polaris Partners和Third Rock Ventures领投，Partners Innovation Fund跟投。
该轮出资者还提供了公司的大部分临时管理岗位：Polaris Partners的负责人Kevin Bitterman担任临时总裁，Third Rock Ventures的合伙人Lou Tartaglia担任首席科学官。Editas Medicine董事会的成员包括Third Rock，Flagship和Polaris的合作伙伴代表。
一年半后，Editas于2015年5月27日进行了第二轮融资，融资金额为4700万美元。Juno Therapeutics（以下简称Juno）为该轮募捐的主要投资者,该资金用于两家公司合作创建嵌合抗原受体（CAR-T）和高亲和力T细胞受体（TCR）治疗癌症的疗法。
CAR-T疗法领军公司Juno，创立于 2013 年，公司位于西雅图。由美国弗雷德哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）和西雅图儿童医院的科学家联手创立。
Juno表示，他们同意向Editas支付超过2.3亿美元的款项，以用于项目研究，监管和商业销售的相关费用。两家公司表示，他们的这次独家合作将结合Editas的基因组编辑技术，包括CRISPR/Cas9，以及Juno的CAR-T和TCR技术。
Editas的优秀团队和快速发展自然引来了顶级投资者的青睐。2015年8月10日，Editas完成1.2亿美元B轮融资，该轮融资由微软联合创始人比尔·盖茨领投，谷歌、Deerfield Managemen、Viking Global Investors、Fidelity Management＆Research Company等跟投。
面对创业风波，
Editas用技术和产品打败质疑
2016年1月4日，Editas递交IPO招股说明书，于2016年2月3日登陆纳斯达克，发行590万股，发行价16美金/股，募资9440万美元，股票代码：EDIT。本以为Editas拥有了前沿的科学团队和顶级的投资者融资后，接下来的发展想必会如鱼得水，快速的更上一层楼。可是接下来几年发生的事情却让Editas出现了创业风波：
在领导团队方面，联合创办人Jennifer Doudna与张锋因专利之争出现分歧离开公司，后参与创办了竞争公司Intellia Therapeutics。首席医学官Gerald Cox于2018年8月提出跳槽，CEO Katrine Bosley也于2019年3月底宣布卸任。领导的接连离职让原本就令人瞩目的Editas更是站在了风口浪尖，遭受着大众的质疑。
同样遭受质疑的还有本身作为新兴技术的CRISPR/Cas基因编辑技术。与精准定位相关的sgRNA和与识别标准PAM序列相关的Cas9蛋白会出现不稳定的状况，随之而来的就是脱靶问题，极大影响了编辑效率。
面对质疑最好的方式就是解决质疑，脱靶问题是发展CRISPR/Cas基因编辑技术必须解决的科学难关。Editas公司通过增加sgRNA 的稳定性，提高Cas9蛋白自身特异性后极大降低了脱靶问题。
在解决CRISPR/Cas技术问题的同时，Editas也根据科研技术开发了相关的产品，将CRISPR/Cas基因编辑技术实用化。Editas主要研究和开发的基因编辑药物分为两种：体内基因编辑药物以及离体基因编辑细胞药物。
体内基因编辑和体外基因编辑
图源Editas Medicine官网
EDIT-101，全球首个患者体内给药的CRISPR基因编辑疗法
体内基因编辑药物项目包括以下三个：
EDIT-101项目，由Allergan和Editas公司联合开发，用于治疗由CEP290基因内含子突变引起的Leber 先天性黑矇病10型（ LCA10）。LCA10是由至少18种不同基因突变引起的一组遗传性视网膜退行性疾病，患病后会有视力下降、快速非自愿眼球运动等症状，严重者将视力丧失。
Editas针对LCA10的方法是去除CEP290突变，恢复正常的蛋白质表达和感光细胞功能，并最终恢复视力。
EDIT-101 图源Editas Medicine官网
第二种体内基因编辑药物项目则是针对Usher综合症2A型（USH2A，一种以部分或全部视力和听力损失为特征的疾病），该病通常是由USH2A基因第13外显子的突变导致。Editas通过编辑外显子13以恢复健康的USH2A蛋白表达，从而恢复感光器的功能。
第三种体内基因编辑药物项目用于治疗常染色体显性视网膜色素变性4型（RP4），视网膜色素变性是一组罕见的遗传性视网膜疾病，可引起进行性视力丧失。基因编辑则非常适合解决常染色体显性突变，通过编辑目标基因进行修饰以达到治愈的效果。
EDIT-301，
Editas公司首例使用Cas12a酶的药物
此外，Editas在离体基因编辑细胞药物也有相关项目在开展。Editas主要通过两种方法制作离体基因编辑的细胞药物。
第一种方法是患者先捐赠相关细胞，对其进行编辑，然后将其重新引入患者体中。第二种方法则是建立一个通用的细胞群，可以编辑该细胞群，然后将其提供给需要它的任何患者，而无需患者先捐赠细胞。两种方法均可用于修饰免疫细胞，以提高其识别和破坏肿瘤的能力。
在第一种方法上，Editas专注于编辑T细胞，以提高其检测和攻击体内癌细胞的能力。某些肿瘤能够通过产生抑制性微环境来干扰T细胞的活性，基因编辑可消除其抑制性微环境的作用，从而改善肿瘤细胞药物的功效。
基于第二种方法Editas的药物研发项目集中于治疗实体瘤和血液癌。Editas通过与BlueRock Therapeutics建立的合作关系，互相授权对方非独家地使用CRISPR基因组编辑技术和诱导性多能干细胞（iPSCs）技术平台，以开发出多个相关领域（癌症、神经病学，心脏病学和免疫学）的独特通用型细胞疗法。
EDIT-301项目便是Editas公司离体基因编辑细胞药物相关项目，用于治疗镰状细胞病（SCD）和β地中海贫血。这两种病都是严重的血液病，仅在美国，就有90000至100000的SCD患者。
在SCD中，红细胞变形为镰刀状，而不是椎间盘状。不规则的镰状细胞将阻断组织和器官的血管，导致损伤和疼痛。该病通常始于儿童早期，早期症状包括红细胞计数低、成长与发展滞后、疲劳、细菌感染等。
β地中海贫血，是一组遗传性溶血性贫血。每年全世界成千上万的婴儿患有这种疾病，该病的症状包括：红细胞计数低、骨异常、皮肤和眼睛发黄、生长发育停滞、并发支气管炎或肺炎等。本病如不治疗，患者多于5岁前死亡。
EDIT-301项目中，Editas公司利用Cas12a蛋白进行基因编辑，提高了编辑效率和编辑专一性，这也是该公司首例使用Cas12a酶的药物。
公司产品线相关信息
图源Editas Medicine官网
Editas公司通过将一流的基因编辑平台与专利知识产权相结合，在这个信息日新月异的时代向前发展。2021年1月21日，Editas宣布发行普通股3500000股，公开发行价为每股66.00美元。
扣除承销商的折扣和佣金以及估计的发行费用，扣除承销商的折扣和佣金以及估计的发行费用，此次发行的总收益预计约为2.31亿美元。J.P. Morgan和Morgan Stanley共同担任此次发行的簿记管理者，Cowen和瑞士信贷担任簿记者。
Editas未来会如何，我们不得而知。正是因为基因编辑的热门让许多顶级科学家和顶级投资人都纷纷加入其中，国外的相关企业有：以锌指技术闻名的Sangamo公司、获得CRISPR前驱之一的女科学家Jennifer Doudna授权的相干知识产权的Intellia Therapeutics公司、与拜耳成立的对半持股的合股企业Casebia公司等等。
国内的基因领域也越来越火热，拥有成熟基因平台的公司也逐渐增加：
国内部分涉及基因编辑的企业
赛道是固定的，越先到达者的奖励也肯定越丰厚。在这种前提下，要想发展成为基因编辑界的翘楚，拼的就是速度与技术。Editas或许拥有出生在罗马的幸运起点，可是在大数据时代人们想要了解到“罗马”相关的资讯也不过是瞬息间的事。Editas要想一直保住一哥地位，唯有持续快速地优化基因编辑技术，并且不断发现新的基因编辑技术，或许才能与时俱进。
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