Nature子刊 | 德国70家机构合作揭示全基因组关联研究的元分析确定了多个长寿基因

推荐：江舜尧

编译：云薇

编辑：马莉

德国马普所等70家机构于2019年8月14日在Nature Communications 上发表题为《A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes》的文章。该研究利用全基因组关联分析鉴定了两个(APOE and GPR78)和长寿相关的基因。此外， 基因水平的相关性分析进一步揭示了多种基因组织特异性表达在长寿中的作用。最后， 发现长寿相关表型与几种疾病相关的表型在遗传上有相关性，这反过来可以帮助确定可能的表型用作未来长寿遗传研究的潜在生物标志物。

摘要

长寿是可遗传的，但是全基因组关联分析在这方面研究的成功案例是有限的。本研究对严格定义的长寿表型样品进行了全基因组关联研究（GWA）的两项元分析。其中研究对象包括处理组：11，262 / 3484例存活于当下或年龄超过相应的第90和第99百分位年龄，和对照组：25，483名在死亡或最后接触时年龄等于或低于第60百分位年龄。与先前的报道一致，rs429358（载脂蛋白E（ApoE）ε4）是与较低几率的存活到第90和第99百分位年龄相关，而rs7412 (ApoEε2) 则显示出相反的情况。此外，位于GPR78附近的rs7676745与存活到第90分位年龄相关。基因水平关联分析揭示了多种基因组织特异性表达在长寿中的作用。最后，关联研究结果显示与长寿相关的表型与几种疾病相关表型有遗传相关性，该结果显示健康与长寿之间拥有共享的遗传结构。

文中重要图表说明

表 1 | 全基因组元分析以及重复和验证实验中所用到的标本。100-plus 100-plus 研究，LASA 阿姆斯特丹的老年化研究，ADC 阿姆斯特丹老年痴呆症人群， AGES 年龄/基因环境敏感性研究，CEPH CEPH百岁老人人群，CHS 心血管健康研究， DKLS 丹麦长寿研究，FHS 弗雷明汉心脏研究，GEHA 健康老龄化遗传学研究，HRS 健康与退休研究，LLFS 长寿家庭研究，LLS 莱顿长寿研究 Longevity 长寿基因项目，MrOS 男性骨质疏松性骨折研究，Newcastle 85 + Newcastle 85 + 研究，RS 鹿特丹研究，SOF 骨质疏松性骨折的研究，Vitality 90 + Vitality 90 + 项目，GLS 德国长寿研究，CLHLS 中国老年健康长寿研究。a 对照由单独的机构提供。提供机构的细节详见附件 Data 4 文件。

表 2 | 欧洲人样本的全基因组元分析以及在de novo基因型群组中重复分析。EA 效应等位基因，OA 其他等位基因，EAF 效应等位基因频率，OR 比值比 (即携带效应等位基因时变得长寿的可能性)；95% CI 95％置信区间，I₂ 异质性统计，Phet 异质性的P值。 ^a我们无法复制这种遗传变异的影响，因为没有可用的Taqman SNP基因分型分析。我们仅报道了具有至少一种P值≤1×10^-6的变体的基因座的最重要的遗传变异。rsID 参考dbSNP build 150。Chr：位置参考基因组 Consortium Human Build 37（GRCh37）。

表 3 | 英国生物银行收录的基于父母年龄的数据集的验证。对于CDKN2A/B基因座，我们还报告了该基因座中第二个最重要的变异体（rs2184061）。由于用于归因的参考模板的差异导致元分析和英国生物银行数据集之间存在差异，所以最重要变异体（rs7039467）的等位基因频率无法比较。rsID 参考dbSNP build 150。Chr：位置参考基因组Consortium Human Build 37（GRCh37）。EA 效应等位基因，OA 其他等位基因，EAF 效应等位基因频率，OR 优势比（即父母携带效应等位基因时变得长寿的几率），95％CI 95％置信区间。

表 4 | 跨种族的全基因组相关的元分析。我们仅报道了最显著的位点变异，即至少P值≤1×10^-6。报道的P是来自METASOFT的Han-Eskin随机效应（RE2）模型的P值 rsID 参考dbSNP build 150。Chr：位置参考基因组Consortium Human Build 37（GRCh37）。EA效应等位基因，OA其他等位基因，EAF效应等位基因频率（仅基于欧洲血统的个体），OR比值比（即携带效应等位基因时变为长寿的几率），95％CI 95％置信区间，I₂ 异质性统计，P_het异质性的P值。

表 5 | 基因水平上的相关分析。OR比值比（即，当具有增加的组织特异性基因表达时变得长寿的几率）。经调整247，999次的长寿与基因-组织对的联系（Storey q值<0.05）测试后，长寿和组织特异性表达之间的显著差异用粗体表示。OR90和P90代表对位于90百分位的案例与所有对照组数据集的元分析，而OR99和P99代表对位于99%百分位的案例与所有对照组数据集的元分析。

表 6 | 位于90百分位和99百分位表型与其他疾病和性状的遗传相关性分析。经Bonferroni调整多次测试后，以粗体P值显示表型与其他疾病和性状的遗传相关显著（P <0.05 / 246）。rg90，SE90和P90代表对位于90百分位的案例与所有对照的数据集的元分析，而rg99，SE99和P99代表对位于99百分位案例与所有对照的数据集的元分析。rg遗传相关，SE rg估计的SE标准误差，HDL高密度脂蛋白。

图1 | 欧洲人样本的全基因组元分析结果。曼哈顿图表示来自欧洲样本的全基因组的关联元分析的-log₁₀ P值：位于90百分位的案例与所有对照（a）和位于99百分位案例与所有对照（b）。红线表示全基因组显著相关阈值（P≤5×10^-8），而蓝线表示具有暗示意义的显著关联的遗传变异的阈值（P≤1×10^-6）。表2中报告的变体以绿色突出显示。出于展示的目的，y轴的最大值设为14。APOE（c）和GPR78（d）基因座的区域关联图是根据位于90百分位的案例与所有对照元分析的结果获取的。突变体的颜色是基于与rs429358（ApoEε4）（c）或rs7676745（d）的连锁不平衡设定的。

图2 | APOE和GPR78基因遗传变异的特异研究结果。基于位于90百分位的案例与所有对照分析的结果构建了ApoEε4（a）和ε2（b）变体和rs7676745（c）的森林图。方框的大小代表各组的样本大小。对于LLFS中的ApoEε4和DKLS中的rs7676745，意大利GEHA，丹麦GEHA，LLS（与GEHA Dutch合并），Longevity和Newcastle 85 +，我们没有可用的数据。对于FHS中的ApoEε2，因为使用1000 Genomes参考模板时该变异的质量低，所以使用基于单倍型参考联盟构建的参考模板。

图3 | 跨种族的全基因组相关的元分析结果。曼哈顿图显示了来自跨种族的全基因组元分析的-log₁₀P值，位于90百分位的案例与所有对照（a）和位于99百分位的案例与所有对照（b）。红线表示全基因组显著相关阈值（P≤5×10^-8），而蓝线表示具有暗示的显著关联的遗传变异的阈值（P≤1×10^-6）。