Cell Stem Cell | 单细胞测序揭示肝细胞的动态异质性和YAP在自稳态和再生中的重要作用

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

哈佛大学波士顿儿童医院干细胞与再生生物学学系Fernando D. Camargo教授团队于2019年5月9日在《Cell Stem Cell》上发表题目为《Single-Cell Analysis of the Liver Epithelium Reveals Dynamic Heterogeneity and an Essential Role for YAP in Homeostasis and Regeneration》的文章。该研究利用单细胞RNA测序技术，来研究胆道上皮细胞和肝细胞在损伤后的自稳态和异质性，发现肝上皮细胞中的YAP是调节对环境刺激的动态和再生反应的重要转录调节信号。

摘要

肝脏在损伤后具有再生功能，肝细胞和胆道上皮细胞(biliary epithelial cells, BECs)均为主要上皮细胞类型，在实质再生中起重要作用。除了代谢功能外，BECs还表现出明显的可塑性，在某些情况下还能促进肝脏的再生。本课题中，研究者通过单细胞RNA测序来检查BECs和肝细胞在稳态和损伤后的异质性。研究者没有找到转录定义相关的类祖BECs细胞，而是发现了明显的具有自稳态的BECs异质性，并且提示YAP依赖的程序性激活。这一转录特征揭示了一个在维持自稳态过程中的动态细胞状态以及对损伤的高灵敏性。YAP信号是由生理胆汁酸(bile acids, BAs)诱导的，是BECs在胆汁酸暴露后存活的必需信号，同时也是肝细胞损伤后重新编程为胆道祖细胞所必需的信号。总之，上述发现揭示了胆管上皮内的分子异质性，并提示在哺乳动物肝脏中，YAP可作为一种有效的保护性再生调节信号。

文中主要图片说明

图1 | scRNA-Seq技术揭示与YAP活性相关的基因决定了BECs的异质性

图2 | YAP活性决定了BEC在体内的异质性，反映了细胞在体外的动态状态

图3 | 对DDC损伤的BECs进行scRNA-Seq分析显示，体内YAP信号反应扩大并且出现表达Wnt转录模块的亚型BECs

图4 | YAP活性在肝细胞的一个亚群中上调，是肝细胞对损伤的再生导管反应所必需

图5 | YAP是维持成BECs成熟自稳态所必需

图6 | BECs内的YAP活性受胆汁酸调控

图7 | 生理条件下，BA诱导的YAP活性依赖于ASBT并在BECs中动态波动

总结  

肝脏作为人体重要的内脏器官，具有独立的代谢功能和显著的再生能力。肝细胞和胆道上皮细胞(biliary epithelial cells, BECs)是肝细胞和胆道上皮细胞的两种主要上皮细胞类型，在自稳态和再生过程中都发挥着重要作用。然而，目前尚没有精准的方法来研究肝上皮细胞在稳态和再生中的异质性。本文中，研究者利用高通量单细胞RNA测序技术(high-throughput single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)来揭示和分析受损的肝细胞和胆道上皮细胞的自稳态及转录异质性。与此同时，研究者通过进一步的谱系追踪以及肝细胞和胆道上皮细胞特异的YAP敲除(Yap knockout, KO)小鼠模型，进一步揭示了肝上皮细胞中的YAP是调节对环境刺激的动态和再生反应的重要转录调节信号。

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