额颞叶痴呆临床、病理与遗传学研究进展（上）
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1、概述
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是一组临床、病理和遗传均具有异质性的痴呆综合症，其由前额叶和颞叶变性引起，病理上称之为额颞叶变性（frontotemporal lobe degeneration，FTLD）。
FTLD在65岁以下发病的痴呆人群中位居第二，仅次于阿尔茨海默病。65岁以后发病的痴呆中，FTLD居第四位，前三位分别为阿尔茨海默病、Lewy体痴呆和血管性痴呆。1892年，Arnold Pick首次报道该疾病，命名为Pick病（Pick disease）。1911年Alois Alzheimer对该病的组织病理进行研究，发现Pick小体和Pick细胞。20世纪80年代Lund和Manchester研究小组提出了第一个FTD的诊断标准，将这些具有额颞叶萎缩并表现为行为和语言障碍的病例称为“额颞叶痴呆（FTD）”。1998年Neary等修订标准，统称为其额颞叶变性（FTLD）。在过去几年里，FTD的病因、发病机制以及遗传学、病理和临床表型方面的研究取得了重大进展，并出现许多新的术语和分类。2012年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）就FTLD方面的进展也做了一些最新的专题报道。
2、FTLD的临床分类和特征
FTLD的临床特征为行为、语言和/或运动症状异常，以及人格和社交能力衰退。临床上FTLD主要分以下几种亚型：
① 行为变异的额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia ，bvFTD），特征为以额叶皮质变性相关的性格与人格改变以及行为异常，是临床最常见的FTD亚型；行为异常包括：冲动行为和脱抑制，人格改变，判断和洞察力差，行为的反复性、强迫性、刻板性以及个人卫生缺失、社会风尚缺失。
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② 语言变异型：即原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA），与早期颞叶萎缩或大脑外侧裂周围病变相关。2011年《Neurology》上发表了有关PPA的临床分类，其中的提议在确立PPA的一致性术语和分类模式方面迈进了重要一步。专家提出了三种主要的PPA变异：即非流利性/语法错乱性变异（nonfluent/agrammatic variant–PPA，nfvPPA)、语义性变异（semantic variant –PPA，svPPA）和非流利性变异（logopenic variant–PPA，lvPPA）。诊断建议包括两步骤：首先，患者应满足PPA的基本标准：即初期表现为显著的孤立性语言损害并伴有日常生活能力受限及其他认知功能损害；其次需要评估主要语言区域，包括言语生成、重复、单词和句法的理解、命名、语义知识和阅读/拼写的特点；非流利性/语法错乱性变异的主要特点是语法缺失和/或言语费力（言语失用）；语义变异表现为面对面命名能力明显受损，单词理解能力受损；非流利性变异表现为句子和短语重复能力受损，自发言语和命名时单个字提取能力受损。最后根据每一亚型特异性的言语特征将其分为相应的临床变异类型。如果病理学或遗传学发现“明确病理的改变”，则可以进一步细分。由于目前没有数据表明PPA临床变异和病理和基因检测结果之间存在的对应关系，上述这一新提议很有实践意义。
③ FTLD与其他临床综合症重叠：其中伴发帕金森样症状者以皮质基底节变性（CBD）最常见，也见于进行性核上性麻痹（PSP）。伴发运动神经元病症状的称之为FTLD-MND，这类FTLD在不同程度上累及皮质下核团和运动系统。患者可以在运动系统症状之前，也可以在其之后出现行为或语言障碍。其中，行为及认知功能障碍加重者发展为痴呆；而锥体外系统症状表现为运动迟缓、姿势异常、强直，而震颤者鲜见。运动系统损害表现为肌萎缩。
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3、FTLD的神经影像学
神经影像学在FTLD的诊断中具有关键性作用。FTLD患者的MRI或SPECT图像表现为明显的额颞叶萎缩。疾病的早期阶段，不同的临床类型有不同的脑萎缩形式，可用于各种类型的早期临床鉴别诊断。DTI可以检测到明显的白质损害，不同的白质损伤类型也有助于临床对不同的FTLD亚型进行早期鉴别诊断。动脉自旋标记显像（ASL）或者FDG-PET显像可以显示相应脑区代谢的减低。譬如对PPA的影像学研究显示，非流利性/语法错乱性变异主要显示左后额叶岛叶明显萎缩或低灌注/代谢减退；语义变异影像表现为前颞叶显著萎缩或低灌注/代谢减退；非流利性变异影像表现左后大脑外侧裂或顶叶明显萎缩或低灌注/代谢减退。
FTLD未来的神经影像学方向可能与AD的影像学十分相似，可以用于早期检测、分子诊断、检测疾病进展、验证和辅助实施疾病的修饰治疗（disease modifying therapies）。FTLD特异性的解剖损害模式以及淀粉样蛋白显像可以帮助排除不典型AD，Tau显像可能在不远的将来通过注射标记的18F-THK523的PET扫描来实现。
4、FTLD病理及其与临床表型的联系
FTD的共同大体病理变化是FTLD，显微镜下发现萎缩区域的神经元丢失、皮质表浅部位的海绵状改变和胶质细胞增生。tau蛋白或TAR DNA结合蛋白43（TDP-43蛋白）细胞内的异常沉积是FTLD常见的病理特征。
病理上，根据免疫组化和细胞内是否存在tau染色和/或泛素染色阳性（TDP-43蛋白）的包涵体的特点将FTD分为以下几种：
① tau蛋白阳性的病理改变包括几种变异型：Pick小体（Pick病）、皮质基底节变性（CBD）和tau阳性嗜银颗粒（AGD）；
② 齿状回皮质和脑干运动神经核中出现含泛素化TAR-DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43, TDP-43) 染色阳性、tau阴性包涵体的FTLD；
③ 缺乏特异性组织病理特征的FTLD（dementia lacking distinctive histopathology, DLDH）；
④少数含肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，FUS）包涵体的FTLD；
⑤ 其他罕见类型：嗜碱性包涵体病、神经元中间丝包涵体病等。
病理学和临床表型的相关性：FTLD各临床亚型有相对一致的病理改变。bvFTD多为FTLD-TDP43，少部分属于tau蛋白病中的Pick病亚型。原发性进行性失语（PPA）可以出现 FTLD-Tau、FTLD-TDP43和AD样病理改变（占20-37%）。非流利性进行性失语（nfvPPA）病理上出现FTLD-Tau的要多于FTLD-TDP43；语义性痴呆（svPPA）大多属于FTLD-TDP43；非流利性变异（lvPPA）：大多出现AD样的病理改变，有研究显示FTLD患者尸体解剖后发现10~40%具有AD样的病理改变。最近有关淀粉样蛋白PET显像的研究发现，lvPPA患者93%显示PIB阳性显像，而svPPA仅9%，nfvPPA为13%。提示lvPPA和AD有共同的病理特征。
FTLD的病理出现Tau或TDP-43的远超过FUS。FTLD在临床和病理上覆盖了非典型性帕金森病叠加综合症，如皮质基底节变性、进行性核上性麻痹，以及肌萎缩侧索硬化症。锥体外系统症状或伴有失用者预示存在皮质基底节变性，多属于tau蛋白病。合并运动神经元疾病（FTLD-MND叠加综合症）多数属于TDP-43蛋白病。揭示病理与临床表现的相关性对探索FTLD的治疗可能有一定的帮助。