综述 | 微生物组学推动医学变革
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导 读
微生物组研究为多种疾病的新疗法开发奠定了基础，但临床转化的挑战仍然十分巨大。
论文ID
原名：Transforming medicine with the microbiome
译名：微生物组学推动医学变革
期刊：Science Translational Medicine
IF：16.710
发表时间：2019年
通讯作者：Eran Elinav
作者单位：Immunology Department, Weizmann Institute of Science, Rehovot 7610001, Isreal
综述内容
二代测序的应用使发展了几个世纪的微生物学进入崭新阶段，即微生物组学。早期微生物组学主要研究不同微生物组构成与人体症状之间的关系。随后研究领域迅速扩展至揭示不同微生物群体、其综合功能及其对宿主病理生理的作用机制。微生物组逐渐成为医疗干预的重要潜在靶标，因其对机体的广泛影响和自身构成的弹性。本文主要讨论基于宿主-微生物组相互作用开发新疗法的最近进展（图1）。
图1 基于肠道微生物组的治疗策略
1 饮食调节宿主-微生物组相互作用
饮食构成和人体健康之间是否存在直接关系的研究持续了几十年，未得到任何可靠结论，但却衍生出多种未经验证的营养观念和生活方式。肠道微生物组学的引入为相关研究提供了深入研究的基石。Turnbaugh等十年前的研究显示，能够从食物中获取能量的肠道微生物组对宿主的肥胖症有调节作用：接受来自瘦或肥胖小鼠的肠道微生物组后，无菌小鼠的体型也变得和供体一样。随后他们又证实，在接受人类志愿者粪便微生物组的无菌小鼠中，饮食能够快速、可靠地改变小鼠微生物组的构成和功能。这些发现让通过益生元改变肠道微生物组促进健康、治疗疾病成为可能。例如，赵等研究发现，与普通操控肠道微生物群相比，纤维膳食能够更好改善2型糖尿病的症状。随着对个体肠道微生物组构成和功能差异性的不断深入研究，通用的饮食干预方法在理论上变得遥不可及。完全依据个人特征的精准疗法应运而生：Zeevi等研究发现，综合考虑临床症状、实验条件和微生物组特征能够准确预测个人餐后血糖变化。因此，借助机器学习算法的准确预测，个人能够定制饮食以准确控制血糖。
在下个十年里，基于微生物组学的饮食和益生元干预疗法将成为健康护理和饮食规划的重要工具，从而实现精准治疗。例如，治疗IBD患者中不受控炎症的补充疗法。而粪便微生物组测定将成为定制饮食和疗法的重要医疗依据。但定制饮食能否对人体代谢产生持久的积极影响目前尚不确定。未来的研究应着重关注此类疗法的长期影响和安全性，并将适用范围扩展到肥胖症以外，如营养不良、饮食营养缺陷、炎症和肿瘤等。
2 益生菌调节宿主-微生物组相互作用
一个世纪之前，益生菌就被用于健康促进。但它们的效果至今尚无定论。肠道微生物组学为活菌干预研究（外源菌定殖、与自身微生物组相互作用以及对宿主的影响）提供了重要基础。近期研究表明，不同研究中活菌的效果不一致，主要原因是益生菌和自身微生物组相互作用的个体差异性。外源益生菌能否在肠道定殖可通过宿主和微生物组的基线特征进行预测。因此，精心定制益生菌株系能够优化肠道定殖和后续干预效果。
益生菌疗法当前存在的困难主要包括：缺乏非侵入式的肠道粘膜取样方法；无法对肠道不同部位的微生物组进行可靠测量；对益生菌的具体作用机制尚不完全清楚，无法精准操控微生物组；所有的研究都缺乏高质量、决定性的临床数据，即针对不同场景和人群的大规模、多中心、随机、严格对照试验。
3 细菌代谢产物调节宿主-微生物组相互作用
另一种基于微生物组学的疗法是操控微生物代谢产物（补充或者抑制其产生），即后生元。Maslowski等研究发现，肠道微生物代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸能够缓解小鼠结肠炎模型中的肠炎炎症。微生物组改变导致的黄酮水平降低使成功控制体重的小鼠体重急剧增加。而用后生元补充代谢物能够通过影响脂肪细胞能量消耗抑制体重增加。Koeth等发现，肠道微生物组可将红肉中富含的左旋肉碱代谢成促动脉硬化分子三甲基胺氧化物。后续研究试图抑制这一通路，以治疗血小板高反应性、降低动脉粥样硬化阻塞（心肌梗死和中风）的风险。综上，动物模型研究表明，基于微生物代谢组研究开发的后生元疗法具有潜在医学价值。但对目标功能和脱靶效应以及人用的长期安全性是未来研究关键。
4 FMT调节宿主-微生物组相互作用
粪便微生物组移植（FMT）是一种能够追溯到四世纪的、古老的微生物组干预方法。van Nood等的里程碑研究发现，将健康人粪便微生物组灌注到反复感染Clostridium difficile患者的十二指肠处能够能够降低术后10周内反复感染的风险，与用万古霉素治疗相比。此后，FMT被应用于心脏代谢疾病和IBD等其他疾病。FMT治疗的效果因供体而不同的原因目前尚不清楚。另外，还存在因FMT而导致意外感染或其他副作用的风险。
因此，在疾病发生前保存个人粪便样本，在疾病发生后使用保存样本进行FMT是一种更为个体化的策略。这就要求每个人在健康状态下进行粪便样本保存，所需要的保存设施规模会非常之大。但即使这样，我们任然无法排除保存样本中是否存在当前疾病的诱因。如果存在的话，FMT可能导致疾病复发。未来研究应该关注某些FMT供体效果更好的具体原因、移植微生物组和宿主微生物组之间的相互作用，以及移植微生物组的定殖，从而帮助定制更加精准的治疗方案。
5 靶向清除和肠屏障修复
另一种潜在的微生物组操控策略是特异地清除有害微生物（致病菌）。目前广泛使用的抗生素并不具备特异性，他们对共生微生物组和宿主都有副作用，还会导致抗生素耐药菌的产生。噬菌体近年来逐渐引起关注，因其清除微生物的特异性更高、副作用更少。Norman等发现，IBD病人肠道病毒组表现异常，噬菌体丰度升高。理论上来说，引入裂解噬菌体混合物或者用细菌识别位点和噬菌体相关膜穿透原件构成的纳米结构能够特异性清除致病菌。尽管前景较好，但噬菌体疗法也面对诸多困难，如无法在体内实验中重复体外实验的效果。可能导致这种现象的原因包括剂量不当、噬菌体突变、宿主抗体的中和作用，或出现抗噬菌体感染的细菌。用多种噬菌体对致病菌的多个受体同时发起攻击是一种也许可行的策略。
靶向宿主肠屏障是另一种潜在治疗策略，既能调节宿主和微生物组之间的相互作用，又能影响微生物的免疫调节作用。目前宿主肠屏障的干预方法主要有渗透压调整、微生物组代谢产物和宿主产生的调节因子等。肠屏障干预方法的全面了解和机制研究将有助于这一策略的临床实现。
挑战与展望
上个十年见证了微生物组学研究的飞跃。早期组学研究主要对疾病和健康之间、引入特定饮食模式前后微生物组学的差异进行有限的描述。随后，试图建立微生物组结构和各种表型之间因果关系的机制研究逐渐成为主流。最新的研究方向是个人微生物组的精准干预、用个人的微生物学特征和其他生理特征对健康和疾病状态进行解释甚至预测。
除了上述各种具体困难之外，肠道微生物组学研究目前还存在一些更加广泛的限制。首先，许多研究中的相关性是否属于因果关系还需要验证。其次，目前肠道微生物组中的非细菌成分，如病毒组、真菌组和寄生虫组，了解上少。但研究显示他们对宿主也有重要的调节作用。再次，低生物含量样本的处理技术急需建立。它们的建立将有助于把皮肤、泌尿系统和呼吸系统作为治疗的切入口。最后，急需建立标准的样本收集、储存、处理、测序和分析流程。
将研究结果进行临床转化还需要开展严格的随机对照临床试验。适用性、有效性、副作用和长期安全性都需要明确。在这过程中，监管机构（如美国FDA和欧洲FSA）需要更新它们的监管措施以适应新的数据挖掘技术（如机器学习和人工智能）。严格的实验和监管是基于微生物组学的治疗策略进入临床应用的必要前提。
评 论
微生物组学研究让人们认识到，我们是由两部分构成：来自受精卵分裂而来的人体细胞和各种寄居其中的微生物。两者之间存在密切的相互作用，很多疾病与两者都有关系。传染性疾病时代，我们不断开发药物和疫苗以消除致病性微生物。代谢病时代，我们着力研究人体细胞的各种异常并加以纠正。微生物组学时代，我们将统筹微生物和人体细胞进行疾病治疗。
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