编译：Lizzy，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
同一种药物，对有些人有效，而对有些人却不起作用，或者是延迟起效，更为严重的还可能产生副作用。为何会出现“个体药物反应”？越来越多的科学家猜测，这可能与肠道菌群相关。大多数药物通过宿主或微生物-宿主代谢活动最终分解为活性，无活性或有毒代谢产物，因此肠道微生物与药物之间存在复杂的相互作用，如果可以弄明白这种复杂性，下一步就可以研究如何通过改变微生物群来加强药效或者减少他们的副作用。
原名：The complex relationship between drugs and the microbiome
译名：药物同肠道菌群间的复杂作用
期刊：Nature
IF：43.07
发表时间：2020.01.29
作者：Neil Savage
在一些人的肠道中，降胆固醇药物的药效可以被一些细菌阻碍，研究人员Sony Tuteja想知道这是如何发生的。他汀类的药物有时候在降低LDL方面非常有效。血液中的低密度脂蛋白（LDL）会增加心脏病和脑卒中的风险，是一种有害的胆固醇。然而很多人服用他汀类药物以后并没有很明显的疗效，有一些人甚至一点疗效也没有。在2016年的一个研究中，服用瑞舒伐他汀的人中，有46%的患者血液中的LDL下降了50%以上，然而有43%的患者下降水平低于50%，仍有11%的患者并没有下降，甚至有所升高。造成这种差别的原因还不得而知。Tuteja认为肠道中的菌群或许在其中起着重要的作用。Tuteja是费城的宾夕法尼亚大学的一名遗传药理学家。她认为，这些药物引起了菌群失衡，而这种失衡引起了胆固醇的代谢紊乱，或者某种特定的细菌是药物疗效降低。Tuteja也提出，这种作用也可以是双向，微生物影响了药物，而药物也在影响微生物。她提出了一种假说，并且目前她正在通过临床试验来验证这种猜想。他汀类药物可以降低血液循环中的LDL，是因为它可以促进肠道中可以产生胆盐水解酶的细菌的繁殖（胆盐水解酶：降解胆汁酸，消化脂肪类食物），肝脏将胆固醇降解为胆盐，胆汁酸也在肝脏被分解。胆固醇由血液进入肝脏，在肝脏被降解，同时降低了血液中LDL的水平。如果某一些菌株不能产生足够多的水解酶，这或许就解释了为什么他汀对一些人不起作用。也或许是，他汀在降低LDL水平的时候，肠道的环境会更适合一些细菌的生长，而对另一些则不适合。在Tuteja的临床试验中，50个志愿者连续八周服用瑞舒伐他汀，然后她将肠道中不同种群的细菌的数量同安慰剂组相对比，以此来判断药物是否改变了肠道内的微生物群的组成。Tuteja和她的团队还将比较菌群分布，血液和粪便中胆汁酸水平，以及血液中LDL的水平，以确定是否还可以根据治疗开始前微生物群中的物种来判断他汀的疗效。现在越来越多的研究人员在研究肠道菌群在药物代谢中的作用，以及它是否可以解释人们对药物的反应差异，Tuteja正是其中的一员。各种各样的药物都可能改变菌群平衡，消化系统功能紊乱，或者其他问题。而肠道菌群可以产生多种酶和代谢物，而这些酶和代谢物能够从化学上改变药物，就如同精神疗法和癌症治疗，使得药物的效应减少或者引起更多的副作用。了解菌群和药物之间的相互作用，可以制定新的治疗方法，或者改变现有的药物处方。例如，医生可以根据病人的肠道菌群来预测这个人对某种药物的反应，并且相应的改变处方。也可以通过改变饮食和使用抗生素来令病人的肠道菌群更易接受某种药物。Ted Dinan是爱尔兰科克大学的APC微生物组学研究中心的一名精神病学家，他声称，肠道微生物组应当被视为一个单独的虚拟的器官。鉴于菌群对药物代谢如此重要的影响，Ted说，在不久以后，无论是美国FDA还是欧洲药物机构在审批通过任何药物以前都应该先研究这种药物对菌群的影响。不可否认，药物和菌群之间是可以相互影响的。2018年，研究者针对40种人体肠道菌群，筛选出了1000多种治疗多种疾病的药物。他们发现，这些药物中，接近四分之一的具有抗生素的作用，尽管他们并没有被当做抗生素使用。2019年，另外一个团队发现，将271种药物和肠道菌群共培养以后，有176种药物的代谢水平下降了20%以上。Dinan和他的团队正在研究微生物群在精神疾病的患病过程中起着怎样的作用，包括研究菌群是否和精神类药物相互作用。有证据表明，肠道菌群多样性低同精神分裂等精神疾病相关。爱尔兰微生物组的研究人员称，先使用抗生素去除大鼠自身的菌群，然后将正在Dinan团队接受治疗的抑郁症患者的肠道菌群移植给这些大鼠，或许会引起这些鼠产生抑郁情绪。Dinan表明，当这些鼠接受抑郁患者的粪便菌群后，他们的行为你产生了明显的改变。这是证明微生物可以影响心理健康的强有力的证据。粪菌移植是治疗肠易激综合征等胃肠道疾病的新兴疗法，而这项发现对于粪菌移植疗法具有指导意义。目前，捐赠的粪便正在进行例如丙肝等传染病的传染性测试。Dinan说，因为我们的研究结果，他们也应该关注一下捐赠者的精神状态。研究人员还发现，一些细菌可以合成多巴胺、乙酰胆碱等神经递质，以及色氨酸等前体物质，而这些前体物质是用于生成调节情绪的血清素。Dinan表示，我们已经知道，诸如双歧杆菌等有益的菌群可以合成色氨酸。然而，像火鸡等一些食物也可以为人体提供色氨酸，因此很难判定有多少色氨酸来自于食物，有多少由细菌合成。随着医生了解的越来越多，他们在给精神病患者开药的过程中，会将他们特定的菌群状况考虑进去。左旋多巴是用于治疗帕金森的一种药物，而粪肠球菌和迟缓艾格特菌这两种菌可以代谢掉左旋多巴。科学家们很早就知道，人体内有一种可以降解药物的酶，从而使得进入脑内的药物减少。医生通常会加另外一种药和左旋多巴一起使用，以减少左旋多巴的降解，但是并没有考虑到细菌降解了药物这一因素。研究人员已经发现一种可以抑制粪肠球菌活性的分子。Turnbaugh说，菌群代谢能够影响药物的作用效果已经不是一个新鲜话题了。早在2013年的时候，Turnbaugh及他的团队就发现，E.lenta的基因组中有一对基因可以帮助它们降解地高辛。在他们使用精氨酸喂养小鼠以后，地高辛的浓度可以保持较高水平。研究人员并不知道造成这种情况的原因，它仅仅表明，同时使用精氨酸和地高兴可以避免地高辛的分解。并且，也有证据表明，菌群是引起人们对甲氨蝶呤反应不同的原因。Turnbaugh说，已经有将近一个世纪，我们都知道菌群能够影响药物，但是人们几乎忽视了这一点，大部分药物的研发和临床应用都是基于微生物学的基础之上的。详细了解哪些微生物群能够和哪些药物相互作用，以及引起这些相互作用的机制，可以帮助我们找到增强或者抑制药物和微生物群相互作用的方法。有一些机制是已知的。例如，伊立替康（结肠癌药物）能够被肝脏代谢为非活性物质，而肠道细菌可以将其重新活化为具有毒性的形式，并引起腹泻。来自北卡罗来纳大学教堂山分校的研究员已经发现了一种可以同这种酶靶向结合的合成物，同时不会破坏微生物群，这成为治疗腹泻的潜在药物。同时，该校的附属公司Symberix正在研发一种可以减少肠道细菌副作用的的疗法。要解开药物和菌群之间复杂的相互作用并非一项简单的任务。首先，人类肠道的细菌基因组是人类基因组的150倍，同时，菌群的构成也因人而异。加州大学圣地亚哥分校的微生物学家AnukritiSharma说，我的微生物组和你的是有很大差异的。这或许也意味着我们体内负责代谢的基因也是不同的。事实上，微生物组研究的局限之一就在于，这些研究仅仅涉及了美国，欧洲和中国，而据我们所知，不同地区之间的微生物群差别是很大的。Turnbaugh说，这可能会影响药物治疗， 同一个药物，其在美国的检测结果和在非洲或者北美的结果是完全不同的。另一个问题就是，似乎目前还没有一个细菌和药物相互作用的公认的机制。伦敦帝国理工大学的生物化学家Filipe Cabreiro说，似乎每种药物都有其自己独特的同微生物相互作用的方式，因此很难得出一个普遍适用的结论。尽管如此，Cabreiro也表示，某一类药物同微生物群的作用机制是具有广泛相似性的。抗精神病类的药物能够影响菌群平衡。一些抗癌药可以被肠道内的化学物质降解或修饰，从而增强或者减弱它们的效果。二甲双胍是一种常见的糖尿病药物，Cabreiro正在研究它的抗衰老潜力，似乎能够触发细菌的一些信号通路，从而改变代谢物的产生，进而对身体产生影响。Sharma说，我们必须每次只得一种疾病，服用一种药物，以及一种菌。如果可以弄明白这种复杂性，下一步就是研究如何通过改变微生物群来加强药效或者减少他们的副作用。就像精氨酸和地高辛同时服用一样，在使用某种药物的时候，将另外一种能够影响其作用机制的化合物一起使用。这也意味着，可以通过改变菌群构成来影响相互作用，可以通过以下途径：战略性的使用抗生素；改变饮食结构来促进或者阻止特定微生物的繁殖；或者通过粪菌移植将坏的肠道菌群替换为有益的肠道菌群。并且，还可以让精准治疗更加精准，医生不仅仅可以通过进行病人的基因测序来判断其对药物的反应，也可以通过病人的肠道微生物的测序来判断。Cabreiro说，对于未来的个体化治疗而言，医生不仅仅要考虑病人的个人情况，也要将其微生物组的情况考虑在内。
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