幽门螺杆菌的致病性 | “幽”问必答第二期
为了帮助临床医生提高Hp感染处理水平，切实解决临床工作中遇到的难题，《中国医学论坛报》特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院刘文忠教授和南昌大学第一附属医院吕农华教授在壹生平台上开设“幽”问必答栏目，以“云问答” “云讲解”的形式分11期对Hp感染及其相关疾病防控方面的有代表性问题或重点进行在线解答。今天为大家带来“幽”问必答第二期内容：《幽门螺杆菌的致病性》。
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在幽门螺杆菌（Hp）研究的早期，有学者对Hp引起胃炎和消化性溃疡的问题提出3方面质疑。第一，Hp如何抵御胃酸；第二，Hp可能是疾病的结果而非原因；第三，为什么消化性溃疡在不根除Hp的情况下也可以愈合？这些质疑有一定的事实基础，因此在当时被认为是合理的。2005年，澳大利亚学者马歇尔（Marshall）因发现Hp感染会导致胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡这一研究成果获得了诺贝尔生理学或医学奖。2015年，《Hp胃炎京都全球共识》将Hp胃炎定义为一种感染性疾病。此后，学术界对于Hp是致病菌的质疑大大减少。但是，随后印度和我国的学者又提出Hp可能是共生菌或者是有益菌。对于2005年以后的质疑，Marshall在接受《柳叶刀》（Lancet）杂志采访时谈道：“我们已经获得了诺贝尔医学奖，再质疑Hp是致病菌应该是不科学的”。刘文忠教授谈到，对于印度和我国学者的观点，可能是他们不了解Hp感染引起胃炎满足Koch法则这一基本事实。
澳大利亚病理医生沃伦（Warren）发现胃内同时存在Hp和胃黏膜炎症，但并不能确认Hp可以引起的胃黏膜炎症，两者仅有相关性，不能确定存在因果关系。此外，胃内可能有多种细菌存在，胃黏膜炎症也不仅仅由细菌所致，也可能是胃黏膜损伤或是自身因素等所致。因此，我们需要一个标准来对Hp和疾病的关系进行判断。
1905年，德国医生Robert Koch因确定了炭疽病、结核病和霍乱等疾病的病原体获得诺贝尔生理学或医学奖，并在确认病原体的过程中制定出一个严格的法则判断细菌和疾病的关系。该法则被人们称为Koch法则，并被认为是确定病原体为疾病病因的“金标准”，此后更广泛应用于病原体与疾病关系的鉴定。
为了证明Hp可以引起胃炎，Warren邀请了Marshall医生一同参与研究，直到1985年才完成这一证明。
要证明细菌和胃炎的因果关系，就需要用到Koch法则来进行判断。Koch法则主要包括4条：① ＞85%的胃炎患者胃内存在Hp；② Hp在胃内的分布与病变的分布完全一致；③ 除去这种细菌Hp后，疾病可以得到好转；④ Hp感染动物可以诱发胃炎。要证实Hp可感染动物并诱发胃炎，首先需要通过胃镜检查对慢性胃炎患者钳取胃黏膜活检，并对活检标本进行细菌培养、分离和鉴定；随后，要在动物模型上接种分离鉴定的Hp并使之成功感染，还须证实这种细菌可以在动物胃内引起胃炎；最后，再次在动物模型上进行Hp的分离鉴定，明确是否为同一种细菌。在研究早期，由于找不到易感的动物模型，动物试验未获得成功。 为了提供更确切的证据，1985年，Marshall作为首位志愿者进行了首次Hp吞服试验。Marshall先接受胃镜检查，证明胃黏膜正常，在吞服Hp 10天后再次接受胃镜检查，通过病理检查和细菌培养，发现其患有急性胃炎，并分离出与吞服时相同的细菌。
Marshall作为志愿者的研究仍有缺陷，由于试验时间短，该研究只观察到Hp确实可以引起急性胃炎。而莫里斯（Morris）和索巴拉（Sobala）两位学者的研究不但观察到了急性胃炎和慢性胃炎，还在根除Hp后分别发现胃黏膜能够恢复正常并产生相应的血清抗体。虽然全球只有3位志愿者进行Hp的人体试验，但是大量的动物试验验证了Hp感染可以引起急慢性胃炎。后续研究者发现，蒙古沙鼠是Hp的易感动物，大量研究在蒙古沙鼠中证实，Hp不仅可以导致胃炎，甚至会诱发胃癌。
以上研究证实，Hp感染与急/慢性胃炎的关系符合Koch法则，即用统一的评判标准证实了Hp是致病菌，明确该细菌可以引起胃炎。
1997年，美国微生物学家马丁·布莱泽（Martin J Blaser）在Lancet杂志上发表了一篇Hp菌株有好坏之分的文章。该文一经发表，立即受到美国胃肠病学专家大卫·格雷厄姆（David Y Graham）的反驳，他认为唯一好的Hp是死的Hp，即所有活的Hp都是有害的。
刘文忠教授对这个重要争议进行了分析。
Blaser的第1条理由是Hp菌是一种古细菌，它已经在人体内有数万年的历史，他认为Hp已经与人体同化。Graham反驳的理由是结核杆菌在人体也有数万年的历史，它但并未与人体同化，古细菌不等于共生菌。从逻辑的观点看，Blaser的观点是错误的，Graham的观点是正确的。
Blaser提出的第2条理由是Hp感染者中仅有少部分人发病。Graham反驳，感染者均存在慢性胃炎，在慢性胃炎的基础上，约15%~20%的患者会发生消化性溃疡，10%的患者会发生消化不良，1%~3%的患者会发展为胃癌，可见，明显发病者占30%左右。以结核杆菌感染为例，也并非所有的感染者都表现出明显疾病。研究显示，在结核感染者中，活动性结核占10%，90%的感染者是没有明显症状的潜伏性感染。因此从逻辑上判断，Blaser的理由是错误的，而Graham的理由是正确的。
Blaser提出的第3条理由是Hp感染可能对哮喘等功能性疾病的发生起保护作用。这是基于一个卫生假设提出的。该假设认为“幼年时暴露于各种生物可降低随后生命中发生免疫性疾病的风险。”这一假设已经被普遍接受，Hp也被怀疑为其中的生物之一。但Graham认为目前的证据不足。如果Hp感染对哮喘等疾病的发生起保护作用的话，那么应该随着Hp感染率的下降，这些疾病的发病率应该上升。但日本人群中Hp的感染率已显著下降，却并未看到哮喘、炎症性肠病等过敏/免疫性疾病的发病率有明显上升，因此，Hp感染起保护作用的证据不足。
幽门螺杆菌菌株的毒力有强弱，毒力基因包括细胞毒相关基因致病岛（Cag-PAI）和空泡毒素基因A（vac A）等。各种菌株的毒力基因的完整性和表达强度不一，因此，Hp菌株有强毒力菌株、次强毒力菌株和弱毒力菌株之分，但是不存在无毒力的Hp菌株。我国人群中感染的Hp菌株主要是强毒力菌株。
尽管幽门螺杆菌菌株之间的毒力存在差异，但差异不是很大，仅为1~2倍。然而，个体决定Hp感染和发病的相关基因存在多态性，个体之间易感性的差异可以达到1~26倍。对于高易感的个体来说，如果感染了高毒力的菌株，有可能会发生胃癌，如果感染了低毒力的菌株，同样有可能发生胃癌，两者的差异仅为1~2倍。因此，感染低毒力菌株也会导致胃癌。
2015年，日本京都召开的Hp胃炎全球共识会议将Hp胃炎定义为一种感染性疾病，并提出除非有抗衡因素，应治疗所有Hp感染者。因此，Martin J Blaser与和David Y Graham的争议也有了结论。David Y Graham的观点是正确的，即唯一好的Hp是死的Hp。对于低毒力的菌株是不是需要根除的争议也有了答案，所有Hp感染者均应进行根除治疗。
Hp感染后，多数人会染慢性活动性胃炎，在慢性活动性胃炎的基础上，有一部分人在遗传因素和环境因素的作用下可以发生消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤等。也有一些感染者可以发生胃肠道外的疾病，包括特发性血小板减少性紫癜、不明原因的缺铁性贫血、维生素B12吸收不良等。也就是说，Hp感染的结局呈现多样性，但是慢性活动性胃炎是它的基础病变。刘文忠教授介绍，与Hp定植有关的致病因子包括螺旋状鞭毛和尿素酶。螺旋状的鞭毛可以使Hp快速运动；尿素酶可以分解尿素产生氨，可以抵御胃酸。Hp在胃黏膜上皮细胞表面定植后，它的毒素可以诱发炎症反应，也可以激活免疫反应，造成胃黏膜的炎症和损伤，从而发生慢性活动性胃炎。
Hp感染结局是多因素共同作用的结果。由于其菌株的毒力存在差异，个体的遗传易感性也存在差异，环境因素的作用也存在差异，Hp感染后发生慢性活动性胃炎这一基础病变，在一些高毒力菌株感染、易感个体和环境因素的作用下，一些个体可以发生较为严重的疾病，包括消化性溃疡以及胃癌等。
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