靶向药为什么无效？可能是这个基因作怪！
BIM是活性最强的促凋亡蛋白之一，EGFR靶向药，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡，然而部分患者存在BIM基因缺失多态性（BIM del），导致BIM失活使EGFR-TKI疗效降低。近日JCO报道的一项回顾性研究显示BIM del的EGFR突变接受EGFR-TKI+贝伐珠单抗相比单纯EGFR-TKI可显著提高疗效。
BIM缺失多态性——多药原发耐药基因
BIM全名为BCL-like 11，为BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一，EGFR靶向药，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性，导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR 靶向药的原发性耐药或削弱靶向药的临床疗效。根据过往研究，BIM缺失多态性（BIM del）的EGFR突变型肺癌患者对EGFR靶向药的治疗反应显著低于非缺失患者，无进展生存期较非缺失患者明显缩短(6.6个月vs.11.9个月，P=0.0027)，此外有研究显示携带BIM del的中国ALK/ROS1融合患者，接受克唑替尼治疗的客观缓解率显著缩短（44.4％ vs 81.7％，P=0.041），中位无进展生存期也显著缩短（182天vs 377天，P=0 .008）。而中国肺癌患者BIM del携带率在12.3%—24.3%，携带率并不低。
WCLC 2017大会报道吉非替尼联合最多4周期含铂化疗相比吉非替尼单药显著提高了治疗EGFR突变且BIM del的客观缓解率（65.5% vs 38.9%），延长了中位无进展生存期（7.2个月vs 4.6个月)，但是联合治疗与更多的3-4级血液毒性相关，那么有更低毒的治疗方案吗？
EGFR-TKI+贝伐珠单抗，缓解率翻倍
研究纳入33例接受一线治疗的EGFR突变且BIM del晚期非小细胞肺癌患者，其中15例接受单纯的EGFR-TKI治疗，18例接受EGFR-TKI+贝伐珠单抗治疗。
结果TKI+贝伐珠单抗组相比单纯TKI组的客观缓解率显著提高（94.4％vs 40％，P> .001），中位无进展生存期也显著延长（11.12个月 vs 7.87个月；P = .001），中位总生存期有延长趋势(30.9个月 vs 25.4 个月; P = .06)。TKI+贝伐珠单抗的安全性已被多个大型研究验证，增加的不良反应主要是高血压和蛋白尿，适当处理一般不影响患者生活质量。
TKI+贝伐珠单抗获益人群有待探索
EGFR-TKI+贝伐珠单抗已有多个研究，结果均很相似，联合治疗显著提高了客观缓解率，延长了无进展生存期，但却不能延长总生存期，哪些患者才能从联合治疗获得生存获益呢？
BIM del作为原发耐药基因异常，导致TKI疗效明显下降，最近的这一项回顾性研究提示EGFR-TKI+贝伐珠单抗可明显提高一线治疗BIM del患者的客观缓解率和无进展生存期，而且总生存期也有改善趋势，那么如果研究样本量更大，这个总生存期优势能否达到统计学的显著性呢？期待有更大样本量的随机对照研究。
参考资料：
1.中国抗癌协会肺癌专业委员会 2015 非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2.C. Zhao et al. P1.03-052 - Comparing EGFR-TKI with EGFR-TKI plus Chemotherapy as 1st Line Treatment in Advanced NSCLC Patients with Both Mutated EGFR and Bim Polymorphism.WCLC 2017
https://library.iaslc.org/search?search_keyword=P1.03-052
3.Andrés F. Cardona et al. EGFR Inhibitors Plus Bevacizumab are Superior Than EGFR Inhibitors Alone as First-Line Setting in Advanced NSCLC With EGFR Mutations and BIM Deletion Polymorphisms (BIM-CLICaP).
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/PO.20.00404
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