老年Miller-Fisher综合征患者的临床和神经电生理特点分析
Miller-Fisher综合征(Miller-FisherSyndrom，MFS)是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barresyndrome，GBS)的变异型，临床少见且易误诊，现对2013-01—2016-11在本院诊治且资料完整的9例老年MFS患者的临床和电生理特征进行回顾性分析。
1资料与方法
1.1一般资料
本组女5例，男4例；发病年龄65~74(68.3±4.1)岁；病程5~60(19.2±9.9)d，其中20d以内者7例。
1.2实验室检查
所有患者均行血液常规及生化、甲状腺功能、血副肿瘤抗体、血清抗GQ1b抗体检测、头颅MRI、腰穿及脑脊液、肌电图检查。
1.3前驱感染
1例患者发病前2d有发热(最高38.6℃)、咳嗽咳痰症状，2例分别在发病前第6天和7天有咽痛、流涕症状。发病时间：2月、3月、12月份发病各2例，6月、9月、10月各1例。
1.4首发症状
头晕4例，头痛1例，视物模糊1例，眼睑下垂2例，复视3例，吐词不清1例，行走不稳2例，肢体麻木无力6例。达峰时间：起病至达峰间隔0~9(2.7±2.8)d。
1.5临床表现
所有患者均有眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失。患者动眼、滑车和外展神经受累，其中双侧眼球固定3例；眼胀痛5例；眼内肌受累(一侧或双侧瞳孔散大)2例；面神经受累4例，其中双侧受累1例；舌咽、迷走神经受累3例；肌张力降低2例；四肢肌力减退3例，为3~4级；四肢或双下肢远端浅感觉减退或消失6例，深感觉减退2例；自主神经受累3例，表现为血压升高、大便困难、汗多各1例；无呼吸费力或复发患者；Hughes'功能评分>3分2例。
1.6辅助检查
(1)血清抗GQ1b抗体：9例患者中5例(55.6%)抗GQ1b抗体阳性。(2)脑脊液：入院后均行腰穿检查，测初压为100~200mmH2O，脑脊液细胞数为(1~6)×106/L，蛋白为0.32~0.74g/L，6例存在蛋白细胞分离现象，糖、氯化物及常规染色(-)。(3)肌电图：所有患者行四肢肌电图及重复电刺激检查，四肢肌电图异常7例，主要表现为上下肢运动和(或)感觉神经传导速度减慢、波幅降低、潜伏时延迟，其中运动和感觉神经同时受累1例(11.1%，为传导速度减慢)，仅运动神经受累1例(11.1%，传导波幅降低)，仅感觉神经传导受累5例(55.6%，传导速度减慢2例，传导波幅降低3例)，F波出现率减低或未引出3例，2例患者行H反射检查而1例未引出。重复电刺激检查均正常。(4)头颅影像：所有患者行头颅MRI检查，5例患者示额部或基底节区散在缺血灶。
2治疗及预后
本组患者中甲泼尼龙与丙种球蛋白合用3例，单用甲泼尼龙5例，单用丙种球蛋白1例。甲泼尼龙500~1000mg/d静滴，每3d减半量至改强的松口服，丙种球蛋白按0.4g/(kg·d)连用5d，所有患者同时加用甲钴胺、维生素B1治疗，治疗过程中密切观察激素和丙种球蛋白治疗的可能出现的不良反应。经治疗9例患者均明显好转。头痛、眼胀痛、肢体麻木症状在激素和(或)丙种球蛋白治疗后第1~3天开始改善，眼外肌麻痹、共济失调分别在第1~5(2.5±1.5)天、第4~12(6.3±3.8)天时开始改善，2例眼内肌受累者分别在第4、6天开始改善，腱反射减弱或消失在2~3周出院时仍无明显恢复。本组患者住院时间11~24(15.0±4.6)d，出院时均好转。
3讨论
MFS少见，发病率为0.09/100000[1]，且受地理位置影响，半数MFS患者随病程进展为GBS，提示两者关系密切。而亚洲MFS患者占GBS总数的比例较高：马来西亚为47%、日本26%、新加坡25%、台湾19%、泰国8%、中国西南区7%[2，3]，推测可能与亚洲多见轴索损害[4]、环境和宿主因素[2]有关。MFS男性患者多于女性，男女比例2：1[5]，但本组患者性别差别不大，可能与老龄或样本量少有关。MFS可见于各年龄段，病例报道常见于40~50岁，平均48岁发病[6]，也有流行病学调查发现30~39岁和50~59岁为发病高峰[1]。老年MFS患者发病率低，马来西亚、日本和中国学者报道MFS的最大年龄患者分别为90岁[2]、86岁[4]和85岁[7]。MFS常在春、夏和冬季发病[5]，本组患者以春、冬两季为主；本组3例患者病前存在上呼吸道感染，低于60%~80%MFS患者存在上呼吸道前驱感染的研究结果[6]。本组患者常见首发症状为头晕、眼外肌无力、肢体麻木无力，起病至达峰时间短，多在1周内。
急性起病的眼外肌麻痹是MFS的主要特征，部分患者可出现双侧眼外肌完全、严重受累，本组即有3例患者眼球固定，且有5例伴双眼胀痛。MFS是一种自身免疫疾病，眼外肌麻痹可能与动眼、滑车和外展神经存在高浓度的抗神经节苷脂抗体GQ1b和(或)GT1a、GD1b有关，而分子模拟机制则推测弯曲杆菌和流感嗜血杆菌的脂寡糖成分与抗GQ1b等抗体相关[5]。我们发现2例(22.2%)老年MFS患者出现眼内肌受累，这可能与MFS患者睫状神经节和节后副交感神经纤维同样存在抗GQ1b抗体有关。本组MFS患者其他脑神经尤其面神经易受累，舌咽、迷走神经也可受累。
MFS患者由首发眼外肌麻痹症状而渐出现的步态和肢体共济失调则是MFS的重要特征，但发病机制有争议：早期一些证据支持小脑性共济失调，因研究者发现抗GQ1b抗体阳性的MFS患者的血清IgG抗体在小脑分子层选择性表达[8]；而MFS患者浅感觉减退虽常见，但共济失调症状与感觉受损程度似乎不成比例。近期认为这是一种特殊的感觉性共济失调，推测由于抗GQ1b等抗体存在于肌梭、Ia类感觉传入纤维和或背根神经节而导致其功能受损，这种损害同时也导致腱反射消失。本组1/3的患者出现自主神经受累，国外曾报道老年女性MFS患者出现发作性、持续3~10min的头晕、视物模糊、头痛和低血压，可能与自主神经调节异常有关。MFS患者很少出现呼吸费力或复发。
目前认为MFS是一组综合征，依据临床表现和抗神经节苷脂抗体检测，可分为不同亚型：完全型即典型MFS主要表现为三主征而无意识障碍；急性眼肌麻痹型仅表现为眼外肌麻痹而无共济失调；急性共济失调型为仅有共济失调性神经病而无眼外肌麻痹；急性眼睑下垂型；急性瞳孔散大型；MFS叠加咽、颈和肱肌无力型，MFS叠加GBS型首先表现为MFS特征，随即进展为肢体肌力≤4级；Bickerstaff脑干脑炎型为伴有意识障碍的MFS，被认为是MFS的中枢型。本组6例为完全型，3例为MFS叠加GBS型。
抗神经节苷脂抗体的测定对MFS亚型的确定至关重要。目前认为抗GQ1b、抗GT1a抗体和MFS诊断相关性强，而MFS患者抗GQ1b抗体阳性率最高：日本83%(n=466，n为入组MFS样本量，下同)、英国100%(n=9)、马来西亚60%(n=15)[2]，新发现的抗LM1、GM1、GM1b、GD1a、GD1b、GT1b、GalNAcGD1a、GM1/GT1a复合体、GQ1b/GM1复合体、GT1b/GA1复合体抗体与MFS的相关性尚在研究中。
本组2/3的MFS患者出现脑脊液蛋白细胞分离，其中蛋白轻度升高(<1g/L)，也有学者报道MFS脑脊液细胞数可轻度升高[9]。本组77.8%的患者肌电图异常，其中感觉受累最常见，表现为速度减慢和(或)波幅降低。大部分患者运动神经传导正常，少部分患者可出现运动神经传导远端潜伏时延长、传导速度减慢、运动波幅减低以及F波异常，提示运动神经根和周围神经受损。最近报道40%的MFS患者可见非脱髓鞘可逆性传导障碍，表现为可逆性感觉神经传导电位(SNAP)波幅变化，其中至少两条感觉神经SNAP波幅下降，部分无感觉障碍的患者亦出现感觉传导异常[10]。研究发现MFS感觉神经传导异常有两种恢复方式，一种类似于可逆性运动传导障碍的快速恢复型，一般在数周内恢复，无脱髓鞘特征，可能与郎氏结轴膜功能障碍有关；一种类似于轴突再生的缓慢恢复型，表现为SNAP的波幅慢性持续改善或长期损害，这提示感觉神经轴索变性[2]。有研究显示H反射可作为诊断MFS的一项重要指标，本组有1例患者出现H反射消失，这可能与既往MFS患者未常规检查H反射有关。H反射消失提示MFS近端神经受累，随疾病缓解而恢复，H反射异常与反射的感觉成分有关，而非运动成分，Ia类传入神经导致共济失调、腱反射消失和H反射消失[11]。本组患者头颅MRI检查脑干未见异常病灶，国外研究发现MFS患者MRI检查中仅个别发现马尾、背根神经节或颅神经异常强化，但少数MFS患者脑内部分区域糖代谢异常，提示个别MFS可能有中枢受累[11]。
MFS的治疗缺少循证学研究，临床常用激素、免疫球蛋白等药物且预后好，多数患者10周内可恢复，也有学者认为无论是否接受免疫治疗患者均可完全康复。本组患者治疗后头痛、肢体麻木、眼外肌麻痹、共济失调较早恢复，眼内肌和腱反射症状恢复慢，有报道称MFS患者的眼内肌受累症状4a后仍未恢复[9]。
老年MFS患者常存在高血压、糖尿病、高脂血症等脑梗死发病危险因素，因此需常规行头颅MRI平扫或脑干薄层扫描以排除急性脑干梗死。最近报道软脑膜癌病患者表现为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，类似MFS表现，尸检发现印戒细胞癌浸润脑神经和软脑膜，因此提出癌性脑膜炎表现为MFS、MFS可以是副瘤综合征的一种表现的观点，所以临床中需注意排除肿瘤病变。