卤化反应

作为原料合成相应的卤代烃是一类十分经典的有机化学反应,早在19世纪便得到人们的关注。该类反应涉及醇的羟基被卤素亲核试剂取代,看似简单,实际过程中会受到热力学和动力学两方面因素阻碍。从热力学角度来看,醇的C-O键键能较强,形成的C-X键键能较弱,不足以代偿C-O键断裂所需的能量;而从动力学角度出发,羟基作为离去基团离去性较差,反应具有较高的活化能。因此,醇需要预先活化方可参与后续卤化。
大学本科时我们学习过氢卤酸(如HBr、HI)作为卤化试剂,与脂肪醇经SN1或SN2亲核取代得到卤代烃。其中氢卤酸具有Brønsted酸性,醇羟基质子化后离去性增强,因而可促进反应进行。随着研究的不断深入,人们还设计了形形色色的卤化试剂,转化策略也不再局限于卤原子直接取代醇羟基,例如可将醇羟基先修饰为离去性更好的磺酸酯、磷酸酯等基团,随后再转化为卤原子。

氢卤酸对醇的卤化反应

鉴于卤代烃在工业、医药及材料等诸多领域的大量应用,时至今日,这种卤化反应的研究仍未退出历史的舞台,人们总是希望在降低反应成本的同时,借助更加温和、高效的方法达到同样的目的。今天我们为大家带来一篇2020年发表在化学期刊J. Org. Chem.上的文章,来看看以色列的两位化学家N. Gabriel Lemcoff教授与Ofer Reany教授如何推陈出新。

图片来源:参考资料[2]

早期发展的方法大多需要在较为苛刻的反应条件下进行,官能团兼容性差,与此同时还会伴随着其他副产物形成。美国德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)的John R. Falck教授团队受Mitsunobu反应的启发,使用无水卤化锂作为亲核卤化试剂,结合PPh3与偶氮二甲酸二乙酯(DEAD),可在室温甚至低温条件下实现一级、二级醇的卤化,体系中无需加入其他强酸性试剂。Mitsunobu反应为醇转化为卤代烃提供了一种强有力的手段,在现代有机合成领域应用也颇为广泛,但其间需要使用化学计量的PPh3和DEAD,意味着反应后将产生大量的肼与Ph3P=O副产物,原子经济性不理想,加上DEAD对光、热及震动均十分敏感,很容易发生爆炸,因而不适用于大规模的合成过程。

Mitsunobu型的卤化反应(图片来源:参考资料[3])

德国波恩大学(Universität Bonn)的Rolf Appel教授将DEAD换作四卤化碳(如CCl4、CBr4),与PPh3联用同样可将一级、二级醇转化为相应的卤代烃。该过程命名为Appel反应,其反应机制与Mitsunobu反应类似,四卤化碳作为卤原子来源并参与醇羟基的活化。尽管Appel反应规避了使用DEAD,但反应后仍会产生大量的Ph3P=O与卤仿副产物。Ph3P=O与产物分离一直是令人棘手的问题,尤其是反应规模较大时,后处理存在诸多不便。

Appel反应(图片来源:参考资料[5])

为此,英国诺丁汉大学(University of Nottingham)的Ross M. Denton教授团队又进一步对Appel反应进行改进,设计了催化剂负载量Ph3P=O参与的卤化反应。澳大利亚新南威尔士大学(University of New South Wales)的Thanh Vinh Nguyen教授团队还彻底摒弃了有机膦试剂,使用化学计量的氮杂环卡宾作为醇羟基的活化试剂。反应后处理的问题得到了有效的解决。

催化剂负载量Ph3P=O参与的Appel反应(图片来源:参考资料[5])

氮杂环卡宾参与的Appel反应(图片来源:参考资料[5])

无论是Mitsunobu反应还是Appel反应,抑或后期对以上反应的改进,其间均经历SN2亲核取代过程,决定了这些方法仅适用于空间位阻较小的一级、二级醇,三级醇及其他位阻较大的底物则无法参与反应。想要实现更为普适的卤化过程,或许不只是简单替换活化试剂那样简单,反应机制也需发生改变。
Gabriel Lemcoff教授与Ofer Reany教授查阅以往的文献,注意到硫脲作为Lewis碱催化剂、NBS作为氧化剂,可以将二级醇高效转化为相应的酮,但他们在研究过程中意外发现,硫脲的用量对反应结果具有很大影响。以往的工作报道了底物中存在多种类型的醇羟基时,体系加入0.1当量的硫脲作为催化剂可高选择性促进二级醇羟基氧化,一级醇羟基则不受影响。作者以1-苯基乙醇作为醇类底物,即便反应中不引入硫脲,也能几乎定量地得到酮产物;但当N,N’-二甲基硫脲(DMTU)的添加量达到0.45当量时,NBS的作用发生显著改变,氧化过程不再进行,1-苯基乙醇高效转化为相应的溴化产物;而DMTU的用量超过2当量时,氧化与溴化均不发生,1-苯基乙醇可定量回收。

不同用量的DMTU对反应结果的影响(图片来源:参考资料[2])

他们进一步调整1-苯基乙醇、NBS与DMTU的比例,发现只要NBS的添加量比DMTU多1当量,溴化反应就可以顺利进行。该反应不仅适用于苄醇,一级脂肪醇(如十六烷醇)参与反应也能得到类似的结果,即适量加入DMTU可将其高效转化为十六烷基溴,不添加或大量添加则会抑制反应发生。

底物换作十六烷醇时的反应情况(图片来源:参考资料[2])

当DMTU换作N,N,N’,N’-四甲基硫脲(TMTU)或N原子未修饰甲基的硫脲时,溴化过程依旧可以发生,由此排除了DMTU以氢键相互作用促进反应进行。而以其他亲核溴化试剂替代NBS,反应则不能发生,加之自由基捕获剂2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)可抑制溴化过程,作者提出了自由基途径的反应机理,并通过电子顺磁共振(EPR)分析、同位素标记等实验加以佐证。DMTU被NBS溴化,形成丁二酰亚氨基自由基的同时得到溴代硫脲自由基I;随后醇的O原子对I的S原子中心亲核进攻,消除一分子HBr后进一步形成氧化硫脲中间体III;后者继续与另一分子的NBS作用,重复以上过程生成二氧化硫脲V;得到IIIV的同时,醇可转化为相应的碳自由基物种,NBS与体系中生成的痕量的HBr混合可形成Br2,其作为溴化来源与碳自由基反应得到最终产物。加入过量的硫脲会导致I与另一分子硫脲偶联,后续转化便无法进行,因此其用量对反应至关重要。

不同添加剂、溴化试剂对反应结果的影响(图片来源:参考资料[2])

可能的反应机理(图片来源:参考资料[2])

该方法不仅可用于一级醇、苄醇的溴化,同样适合空间位阻较大的二级、三级醇。反应在室温下便能高效进行,并具有良好的官能团兼容性。此外,使用NCS作为氯化试剂也可完成醇的氯化,紫外光照射可加速反应进行。

底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[2])

作者还展示了克量级规模的实验,扩大反应规模对其效果不会带来明显的影响,反应后形成的丁二酰亚胺副产物还能通过过滤回收,进一步溴化可重复使用。如此看来,该反应切实做到了原子经济性好、绿色环保,有望在工业化生产中得到普及。

克量级规模的合成及丁二酰亚胺的回收(图片来源:参考资料[2])

另外,手性硫脲在不对称催化反应中发挥了重要的作用,他们还将继续研究不对称模式的卤化反应,让我们拭目以待……

参考资料

[1] Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd ed., Wiley, 2018; pp 1361−1384.
[2] Amar R. Mohite et al., Thiourea-Mediated Halogenation of Alcohols. J. Org. Chem. 2020, 85, 12901.
[3] Sukumar Manna et al., A Convenient Preparation of Alkyl Halides and Cyanides from Alcohols by Modification of the Mitsunobu Procedure. Synth. Commun. 1985, 15, 663.
[4] Rolf Appel, Tertiary Phosphane/Tetrachloromethane, a Versatile Reagent for Chlorination, Dehydration, and P-N Linkage. Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801.
[5] Ross M. Denton et al., Phosphine oxide-catalysed chlorination reactions of alcohols under Appel conditions. Chem. Commun. 2010, 46, 3025.
[6] Mohanad A. Hussein et al., Promotion of Appel-type reactions by N-heterocyclic carbenes. Chem. Commun. 2019, 55, 7962.
[7] Chandra Bhushan Tripathi et al., Lewis Base Catalysis by Thiourea: N-Bromosuccinimide-Mediated Oxidation of Alcohols. J. Org. Chem. 2012, 77, 1592.
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