王永胜教授解读HR /HER2-乳腺癌最新研究结果，再不学你就OUT了 | 2020 SABCS
HR+/HER2-乳腺癌的最新治疗策略有哪些？来看专家解读大会重点内容。
近日，在2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了众多乳腺癌最新研究结果，治疗理念处处更新。其中，针对激素受体阳性（HR+）/HER2-人群治疗领域的大会内容更是精彩，特别是在CDK4/6抑制剂联合治疗的研究可说是百家争艳。
根据SABCS大会的最新进展，HR+/HER2-乳腺癌人群的临床诊疗策略将迎来什么样的变化？对此，医学界肿瘤频道有幸邀请中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、山东省肿瘤医院乳腺病中心主任王永胜教授进行观点分享。
一、两大CDK4/6抑制剂研究结果出炉，
喜忧参半，我们从中学到了什么？
本次大会上，共有两个CDK4/6抑制剂+内分泌辅助治疗HR+/HER2-的III期研究公布结果，分别为monarchE III期研究和PENELOPE-B研究，最新数据的公布对临床实践带来了重大意义。
MonarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，旨在评估2年CDK4/6抑制剂abemaciclib（阿贝西利）联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究共入组5637例淋巴结阳性（LN+）的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。
今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议报告的第二次中期分析显示研究达到主要研究终点，阿贝西利联合内分泌辅助治疗较单纯内分泌治疗显著改善了无浸润性疾病生存期（iDFS），引起轰动。
MonarchE研究设计
本次SABCS大会报告了monarchE研究iDFS的预设的第三次中期分析结果，要求约390个iDFS事件数时进行。与第二次中期分析相比，此次增加了3.6个月随访和67个iDFS事件数，并增加了Ki-67高表达人群阿贝西利联合辅助内分泌的治疗分析。
中位随访时间为19.1个月，主要终点iDFS事件例数为395例，阿贝西利联合辅助内分泌治疗的iDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR 0.713，P=0.0009），2年绝对获益率为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。此外，阿贝西利联合治疗在Ki-67高表达人群获益更大，可降低30.9％的复发风险，2年绝对获益率为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。
monarchE研究最新iDFS结果
▎王永生教授点评
①MonarchE研究有望成为早期高危乳腺癌患者的标准治疗
HR+乳腺癌在总人群中占了非常高的比例，本次也受到了SABCS的关注，安排在大会的第一项口头报道环节中。MonarchE研究入组的患者为具有高危复发风险的LN+>4枚或3枚伴有T3肿瘤、组织学III级或Ki-67>20%，而且对照的单纯内分泌治疗组确实达到了预期的较高的复发率。我们知道，很多临床试验因对照组结果好于预期最终得出了阴性结果。此外，该研究显示阿贝西利可以降低早期复发，需要进一步的随访观察其长期疗效。
连续三次中期分析均显示阿贝西利联合内分泌辅助治疗显著改善了iDFS，可说是是继TAM（他莫昔芬）、AI（芳香化酶抑制剂）后、近20年来早期乳腺癌辅助内分泌治疗的第三个里程碑，有望成为临床早期高复发风险乳腺癌患者的标准治疗，尽管还需要延长随访、期望能够改善生存。
②Ki-67不明显降低的其他患者或可选用该方案
随着近些年许多乳腺癌患者的早期发现，适合monarchE研究的高危人群可能只占临床实践中ER+患者15%的比例。不过，在淋巴结1-3个且不伴有高危因素，或淋巴结阴性的患者中，部分人群存在原发或继发内分泌耐药，也具有较高的复发风险，但目前尚无明确的方式将此类人群筛选出来。
POETIC研究给予了一定的启示，该研究在术前对患者实施两周的来曲唑或阿那曲唑的AI内分泌治疗，若Ki-67降低，则预后较好；若Ki-67不降或降低达不到要求，则复发风险较高。我们可以参照POETIC的研究设计，对两周AI内分泌治疗后Ki-67降低表现不佳的患者，在传统的内分泌治疗的基础上，加用CDK4/6抑制剂阿贝西利来改善结果，非常期待该试验的开展。
PENELOPE-B III期研究共入组1250例HR+/HER2-手术后早期乳腺癌患者，1:1随机接受1年的哌柏西利或安慰剂联合内分泌治疗，主要研究终点为iDFS。
PENELOPE-B研究设计
中位随访43个月，3年预期中位iDFS分别为81.2% vs. 77.7%（HR=0.93，p=0.525），未达到统计学差异；次要研究终点总生存（OS）两组间也无显著差异；未发现新的安全性事件。目前的结果不支持1年的哌柏西利联合内分泌治疗用于经新辅助化疗后高危乳腺癌患者的辅助治疗。
PENELOPE-B研究的iDFS结果
▎王永胜教授点评
该研究的新颖之处：
其一，中位随访时间达到43个月，是CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗第一个具有成熟iDFS数据的临床试验；
其二，采用CPS-EG评分（结合了临床前分期、雌激素受体状态、分级以及治疗后病理分期，可将人群进行更细化的分类）方法来筛选高危复发风险人群；
其三，该研究中的治疗中断率较低（20%），远低于PALLAS的42%。虽然目前是阴性结果，但是还有许多值得讨论之处，比如哌柏西利组的2年iDFS绝对获益值相对较可观，是否CDK4/6抑制剂应该使用更长的时间？后续有待探讨。
对于HR+/HER2-的早期乳腺癌患者，今年公布了三项重要的III期随机临床研究结果，分别为PALLAS、monarchE和PENELOPE-B研究，且得出不同的研究结果，主要原因可能有以下几点：
①高危人群的界定不同：PALLAS和monarchE研究的入组人群比较接近（按TNM分期），其中monarchE的人群有更高的复发/转移风险，但是PENELOPE-B研究选择的是新辅助治疗后按CPS-EG评分的高危人群。
②各CDK4/6抑制剂的疗效可能不同：不同的CDK4/6抑制剂的作用机制不尽相同，因此抑制效果和范围有所不同，尽管对于复发转移的乳腺癌人群没有太大的疗效差异，但是对于早期患者的疗效有所区别。
③用药时间：PENELOPE-B研究CDK4/6抑制剂用药时间为1年，其他两个研究为两年。我们知道，对于HER2阳性的靶向治疗，用药时间仍在探索，同样，早期乳腺癌CDK4/6抑制剂的用药时间也有待明确。我们期待另一项NATALEE研究的结果公布，来揭晓瑞博西利3年辅助治疗的结果。
④治疗中断率：三个临床研究的中断率不同（monarchE 28% vs. PALLAS 42% vs. PENELOPE-B 20%），这可以解释PALLAS研究的阴性结果。
⑤对远期复发风险的控制能力目前未知：我们知道ER+患者50%的复发发生在5年之后，随访时间2年绝对获益monarchE 3.0% vs PENELOPE-B 4.3% , 随着随访时间的延长PENELOPE-B逐渐降低——3年3.5%、4年0.6%。我们期待长时间的随访来提供更多的证据。
⑥亟需有效的临床分期之外的疗效预测标志物。
三项研究的间接对比
“基于monarchE研究已经得到阳性结果，我们希望对于高危的早期乳腺癌患者，指南或相关专家共识能够参考该研究结果进行相关推荐。对于不符合高危标准的人群，通过新辅助内分泌治疗后，若Ki-67未见明显降低，也可以考虑在辅助治疗中加入CDK4/6抑制剂。这是因为Ki-67不降低的人群，5年复发率可以达到20%，是需要我们积极去应对的。”
二、CDK4/6抑制剂用于晚期乳腺癌，
各亚型人群的获益也不同
MONALEESA系列研究2、3、7证实瑞博西利（ribociclib）联合内分泌治疗可以显著改善HR+/HER-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。SABCS大会上，一项回顾性探索研究旨在评估该三项研究中的肿瘤内在分型与PFS、客观缓解率（ORR）的相关性及其预后和预测价值。为增加样本量和统计学效力，共汇集分析三项研究的1160例患者，其中Luminal A、Luminal B、HER2E（HER2富集型）、Basal like（基底细胞样）和Normal like（正常乳腺样）分别占比47%、24%、13%、3%和14%。
研究的乳腺癌亚型占比
该探索研究显示，无论是单用内分泌治疗或者内分泌治疗联合瑞博西利，这种内在分型方式都具有独立的预后价值。HER2E、Luminal A、Luminal B亚型用瑞博西利治疗的PFS获益一致，其中HER2E亚型疾病进展及死亡风险降低的获益最大，但Basal like无PFS获益。此外，瑞博西利治疗的ORR获益主要体现在HER2E和Luminal B亚型。
不同亚型的PFS研究结果
▎王永胜教授点评
由于该汇集研究为回顾性、探索性研究，因此内在亚型作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后和预测标志物应用于临床，还需要进一步的验证研究。目前研究结果尚不足以对临床实践中HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方案的选择带来影响，包括占比很低的基底亚型乳腺癌。
三、12年随访结果出炉，阿那曲唑与他莫昔芬的疗效相似，但不良反应差异大
IBIS-II研究使用阿那曲唑 vs 他莫昔芬用于绝经后局部切除的ER+乳腺导管内原位癌（DCIS）患者的疗效，本次大会公布了12年的随访结果。
IBIS-II研究设计
12年随访结果显示，主要研究终点乳腺癌复发率（包括浸润性复发及导管原位癌复发）两组间无显著性差异（8.5% vs. 9.7%, p=0.401）。在NSABP B35研究中观察到的阿那曲唑用药5年后的延续效应，并未在IBIS II研究呈现。两组间乳腺癌死亡率亦无显著差异。
IBIS-II研究的12年随访结果
不过，两组不良反应存在明确差异，他莫昔芬组子宫内膜癌和卵巢癌的发病率较高，而阿那曲唑组骨折、短暂性脑缺血发作/中风的发病率更高。对两种药物不良反应谱的深入了解，有助于DCIS患者术后内分泌治疗药物的合理选择。
“结果还是让人感到有些诧异，因为之前的众多研究均显示在晚期乳腺癌的解救治疗、绝经后及绝经前（卵巢功能抑制支持下）早期乳腺癌的辅助乃至新辅助内分泌治疗，以及乳腺癌高危人群的化学性预防，阿那曲唑均优于他莫昔芬。不过，临床实践中，我们可以依据患者的自身状况、伴发疾病以及两种药物不良反应谱进行合理的药物选择。”
王永胜 二级教授 博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员