Suzuki-Miyaura反应是应用最广泛的交叉偶联反应之一。与经典的C(sp2)−C(sp2)偶联相比，烷基卤代物与有机硼试剂间的C(sp3)−C(sp2)偶联反应研究较少，不对称的例子更为少见。其中，贵金属（Rh, Pd）催化的烷基卤代物的对映汇聚式Suzuki-Miyaura偶联反应有一些报道。与贵金属相比，第一周期过渡金属廉价易得，储量丰富。Fu课题组首次报道了镍催化的经自由基历程的不对称Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应（图1A）。然而，该领域仍然存在一些问题，例如催化体系不多，产物的ee值不高以及亲电试剂的种类较少等。因此，发展更多的高对映选择性Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应仍是非常必要的。铜催化的烷基卤代物的消旋Suzuki−Miyaura偶联反应有一些报道。然而，这类反应的机理较为混杂，可经历自由基或立体专一性的SN2历程（图1B）。提高催化剂的还原性、促进烷基卤代物发生单电子转移（自由基历程）是实现其对映汇聚式转化的关键。
图1. 第一周期过渡金属催化的对映汇聚式Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应
（来源：J.Am. Chem. Soc.）
近日，南方科技大学刘心元教授借助其课题组发展的基于金鸡纳碱的富电子N,N,P-三齿配体，成功实现了廉价金属铜催化的高对映选择性Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应（图1C）。二级苄基及炔丙基卤代物均可适用，带有苄位手性中心的产物具有良好的收率、优秀的对映选择性以及官能团兼容性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09125）。通讯作者为刘心元教授和李忠良副教授。作者采用1-溴乙基苯1a与芳基硼酸酯为模板底物进行条件优化。通过对硼源、铜源、配体、添加剂、溶剂等进行考察，作者确定了最优反应条件为： L4-CuI为催化剂、tBuOLi作碱、带有甲基化苊醌的芳基硼酸酯（B(mac)）2e作硼源、2.0 equiv的H2O作添加剂、DMSO/DCM为混合溶剂，底物于-5 ℃下反应48 h，可以78%的收率与94%的ee值得到目标产物3。
接着，作者对底物范围进行了考察（见图3-5）。苄溴上对位和间位取代基的电性对反应影响不大（4-13），而邻位取代基的位阻对反应的活性有非常大的影响（14），大位阻的甲基或甲氧基取代基甚至会阻止反应的进行。此外，反应具有良好的官能团适用性，可兼容芳基碘、溴、氯、氟（8-11）、烯基（23）、酯基（24）、氰基（25）、缩醛（26）甚至一级烷基溴（27）等。带有吸电子基或给电子基的芳基硼酸酯（28-35）也可顺利发生不对称Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应。杂环化合物广泛存在于各类药用分子中，该反应还可以兼容常见的吡啶、喹啉、呋喃及噻吩杂环（36-43）。值得一提的是，通过进一步的条件优化，消旋的炔丙基溴或氯同样可以应用在该不对称偶联反应中（44-52），并且α-手性炔烃产物具有中等至良好的收率和对映选择性，并可转化为各类有用的官能团。总之，作者提供了一种良好的制备手性1,1-二芳基烷烃、1-芳基-1-杂芳基烷烃、1,1-二杂芳基烷烃及1-芳基-1-炔基烷烃的方法。
图3. 手性1,1-二芳基烷烃的合成
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
图4. 手性1-芳基-1-杂芳基烷烃以及1,1-二杂芳基烷烃的合成
（来源：J.Am. Chem. Soc.）
图5. 手性1-芳基-1-炔基烷烃的合成
（来源：J.Am. Chem. Soc.）
最后，作者对反应的机理进行了研究。当向反应体系中加入乙烯基环丙烷59时，有6%的自由基加成/开环/芳基化产物60生成（图6A）；当向反应体系中加入TEMPO时，反应被抑制的同时可检测到苄基自由基的生成（图6B）。基于此及之前的报道，作者提出如下反应机理（图6C）：首先，芳基硼酸酯2与L*CuI发生转金属作用得到芳基亚铜I；接着，该物种与二级烷基溴1发生单电子还原，得到潜手性的二级烷基自由基II和芳基铜III；最后，II和III反应生成手性的C(sp3)−C(sp2)键，同时催化剂L*CuI得到再生。
图6. 反应机理研究
（来源：J.Am. Chem. Soc.）
总之，刘心元教授课题组报道了一种铜催化的对映汇聚式Suzuki−Miyaura C(sp3)−C(sp2)偶联反应。通过使用富电子的基于金鸡纳碱的多齿配体，提高金属中心铜的还原能力，成功实现了经历自由基过程的二级烷基溴与芳基硼酸酯之间的不对称偶联反应。反应具有不错的底物范围并可兼容多种常见官能团，为手性二芳基烷烃的合成及药物研发提供了新的途径。
