可治性罕见病—马凡综合征
一、疾病概述
马凡综合征( Marfan syndrome，MFS)为常见的遗传性结缔组织病，发病率约1/3000～5000，系常染色体显性遗传性疾病，但也存在罕见的隐性突变[1]。多数MFS患者的父母患病，超过25%的MFS先证者为新生突变。目前已经明确MFS的产生主要是由15号染色体q21.1位点上的原纤维蛋白-1基因（FBN1）突变所致，其包括65个外显子，长度约235kb，编码一种相对分子质量为350kDa的糖蛋白-原纤维蛋白1（Fib-1），在细胞外基质聚合后形成直径为10nm的微纤维蛋白，广泛存在于人体的弹性和非弹性组织，起到形成与维持弹性纤维的作用。Fib-1由3种富含半胱氨酸的结构域组成：表皮生长因子样(EGF)结构域、潜在的转化生长因子p1结合蛋白(LTBP)结构域和杂交分子结构域。原纤维蛋白1表达异常会产生以心血管、骨骼和晶状体病变为主的一系列临床问题。此外，少数典型的MFS患者并没有发生FBN1突变（<10%），研究认为编码转化生长因子β1和β2。受体（TGFBR1/2）基因的失活突变可能是主要发病机制[2-3]。
二、临床特征
MFS的临床严重程度不一，可仅表现单个特征，也可在新生儿期就表现为严重的多系统疾病。除了常见的心血管、晶状体和骨骼异常，MFS患者也可能合并肺、皮肤和中枢神经系统异常。而体格检查阳性率最高的特征为：特殊面容、指腕特征、鸡胸和严重的足跟外翻[4]。
1．心血管系统
(1)主动脉病变：主动脉瘤样扩张、主动脉瓣反流和主动脉夹层是MFS患者死亡的主要原因。约50%MFS患儿合并主动脉扩张，而且随着年龄增长；而有60%～80%的MFS成人患者超声心动图提示主动脉扩张，且合并主动脉瓣反流。动脉扩张也可能累及胸主动脉、腹主动脉、主肺动脉，甚至颈动脉和颅内动脉。漏诊或不经治疗的MFS常合并主动脉夹层，一般起自冠状动脉口上方并延伸至整个主动脉，即DeBakey I型；约10%的夹层起自左锁骨下动脉开口远端(DebakeyⅢ型)，但极少仅局限于腹主动脉。许多MFS合并主动脉夹层的患者都有夹层家族史。国际主动脉夹层登记系统(IRAD)资料显示年龄<40岁的主动脉夹层患者中，MFS占50%，而老年人中仅占2%，年龄>70岁患者中则没有[5]。
(2)心脏病变：二尖瓣脱垂(MVP)常见于MFS患者(40%～54%)，但为非特异表现，且大多数MVP患者不合并MFS，因此MVP在系统评分中仅记1分。MVP在MFS患者中的比例随年龄增长而增加，且女性多见。超声心动图检查显示二尖瓣冗长累赘，脱垂可发生于任一瓣叶，二尖瓣反流程度可从无到重度，但大多数为轻度以内。约25%MVP患者会因二尖瓣反流加重而出现症状或症状加重，由此导致的心衰也是婴幼儿MFS患者死亡的主要原因[6]。
2．骨骼系统
MFS患者具有长骨过长和关节松弛的特征，患者一般高于本人遗传背景下的预期身高，但不是一定会高于人群平均身高。相反，有些MFS患者关节活动度减低，尤其是肘部和指趾，因此肘关节外展减小(≤170。)在系统评分中也占1分。
(1)蜘蛛脚样指趾：典型的MFS患者具有蜘蛛脚样指趾，伴拇指征和指腕征。拇指征表现为拇指内收，其余4指握拳，拇指尖端超出手掌尺侧缘；指腕征表现为拇指与小指握对侧手腕，拇指的顶端能覆盖小指的整个指甲。两征均阳性记3分，其中之一阳性记1分。
(2)胸廓畸形：MFS患者中鸡胸相比漏斗胸或胸廓不对称更有特异性，前者记2分，后者记1分。
(3）足跟外翻：表现为足跟轴向外偏斜，记2分；扁平足不伴足跟外翻记1分。
(4)上／下部量比值(US/LS)和臂展／身高比值异常：由于MFS患者四肢相比躯干长度过长，因此US/LS比值减低，臂展／身高比值增加。异常US/LS和臂展／身高比值的闽值随年龄和种族变化，US/LS减低在白种人成人为<0.85，黑种人成人<0.78。儿童US/LS减低在0～5岁为<1.6～7岁<0.95，8～9岁<0.9，10岁以上<0.85。白种人成人臂展／身高比值>1.05为增加。但脊柱侧弯会影响臂展／身高的测量。
(5)脊柱侧弯和后凸：脊柱侧弯表现为患者身体前倾时，观察背部两侧不对称，垂直平面上相差≥1.5cm;或Cobb角≥20。。若无脊柱侧弯，胸腰椎脊柱弯曲明显后凸也可记1分。
(6)髋臼内陷：可通过平片、CT或MRI检查诊断。前后位骨盆片上髋臼超过髂坐线3mm可诊断。而CT或MRI检查并无明确标准，但能观察到髋臼水平骨盆入口的正常椭圆形消失。
(7)特殊面容：包括长形头颅、眼球内陷、睑裂下斜、颧骨发育不全、下颌后缩。至少满足以上5项中的3项面部特征可记1分。
3．眼部异常
所有MFS患者每年应常规行眼料检查，若视力突然发生变化则需急性评估。50%～80%的MFS患者有晶状体异位，后者因支撑的睫状小带发生缺陷或断裂导致，可通过裂隙灯检查诊断。晶状体异位是MFS诊断的唯一主要眼部标准，但一些存在晶状体异位而没有MFS的患者确实存在FBN1突变，因此临床上要仔细鉴别晶状体异位综合征和MFS。此外，近视>300度可记1分。其他眼部特征有扁平角膜、虹膜或睫状肌发育不全导致缩瞳减弱、视网膜剥离、青光眼和早期白内障。视网膜裂孔和剥离在MFS患者中常为双侧，而且可能与增殖性视网膜病有关。
4、硬脊膜膨出
多累及腰骶椎，63%～92%MFS患者存在硬脊膜膨出，是MFS敏感但非特异的表现，也常见于Loeys-Dietz综合征和Shprintzen-Goldberg综合征，也见于Ehlers-Danlos综合征血管型的报道。目前，MRI扫描是诊断硬脑膜膨出最敏感的手段，而硬脊膜膨出的严重程度与主动脉扩张程度无相关性。
5．肺部疾病
一些MFS患者会有肺气肿、肺大疱表现，主要在上肺叶，更易出现自发性气胸，后者在系统评分中记2分[7]。
6．皮肤条纹
皮肤萎缩纹可记1分，但要求并非继发于明显体重变化或怀孕，而是存在于非常见部位如背部中间、腰部、上臂、腋部或大腿。
7．其他
可合并复发性疝或切口疝，关节活动度过大和高腭弓，但由于这些表现非特异，未纳入系统评分中。
三、诊断
1．诊断手段
实验室：无特异性试验室检查能确诊MFS，但基因检测（尤其是FBN1）能辅助诊断MFS;影像学：手、足、脊柱、胸部、骨盆、头颅X线摄片检查能发现骨骼系统异常，髋部CT或MRI检查能发现轻度髋臼内陷，MRI检查也有助于发现硬脊膜膨出；眼部超声检查能发现球形角膜，裂隙灯检查能发生晶状体异常；心电图、心脏超声或MRI检查能发现心血管异常。
目前，基因检测在可疑MFS患者中应用的成果数据尚有限，鉴于其成本和局限性，并非所有可疑MFS的患者都需要行基因检测。研究发现93名MFS患者中，86名(93%)有FBN1突变[8]。但即便存在FBN1突变，MFS的诊断也要满足临床诊断标准。基因检测在以下情况有价值：①FBN1突变的检出会改变治疗方案；②FBN1突变的检出会改变随访频率；③FBN1突变的检出有助于发现家族内的潜在患者；④FBN1突变的检出伲进了产前诊断的开展；⑤其他疾病的识别（Loeys-Dietz综合征或家族性主动脉瘤）会改变患者的治疗随访方案。
2．诊断标准
目前，MFS的诊断主要依据2010年修订的Ghent诊断标准（见表1）[1]。与1996年的Ghent标准相比，2010年更新的标准将更多的重点放在主动脉扩张或夹层、晶状体脱位和FBN1基因检测上。新标准缩小了MFS的诊断范围，降低了MFS的误诊率，在临床实际应用中提高了诊断的相关性。但当评估对象为<20岁人群，特别是散发病例时，用Ghent诊断标准需要格外注意，因为该类人群今后可能出现一些新的临床表现。因此修订的Ghent标准针对具有MFS特征但又不满足诊断标准的<20岁人群设定了以下分类[5]：①非特异性结缔组织病：系统评分<7和（或）主动脉根部直径位于临界范围(Z值<3)，无FBN1突变；②潜在的MFS:散发或家族病例中发现FBN1突变，但主动脉根部直径Z值<3。
四、鉴别诊断
由于MFS是包括主动脉、心脏、眼、骨骼和其他全身特征在内的综合诊断，因此就需要与其他可能产生上述MFS特征的疾病进行鉴别，如FBN1/2、TGFBRl/2等其他遗传性疾病（见表2）。同前所述，年龄<20岁患者要除外MFS诊断相对困难。
五、治疗
1．药物治疗
β-受体阻滞剂可减缓主动脉扩张进程，降低发生主动脉夹层风险。除非有禁忌，成人和儿童MFS和主动脉瘤患者均建议服用。β-受体阻滞剂适应证包括：有主动脉瘤风险、主动脉扩张家族史或存在有与主动脉疾病相关的基因突变。药物剂量目标为在此剂量运动后（如上下跑动两段楼梯），成人<100次／分，儿童<110次／分。普萘洛尔是第1个用于减缓主动脉扩张的β-受体阻滞剂，但其他长效制剂如阿替洛尔或美托洛尔的依从性可能更好。虽然资料有隈，目前建议在耐受β-受体阻滞剂基础上加用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB，推荐氯沙坦)．可进一步减缓主动脉扩张进程，而且对于存在主动脉瘤的患者，两者联合应用也有益处[10]。此外，目前初步的动物和人群资料显示，钙离子阻滞剂可能增加主动脉并发症风险，不建议服用[11]。
2．限制剧烈活动
美国心脏协会对遗传性心血管疾病(包括MFS)患者的活动量做出了推荐，多数MFS患者（除了已接受主动脉根部或瓣膜置换）可参与低到中等程度的休闲运动。如：打保龄球、打高尔夫球、溜冰、潜水、跑步机、适度的徒步旅行、网球双打。
3．手术治疗
脊柱侧凸是MFS患者需要手术干预的最常见的骨骼畸形，其次为胸廓畸形。心血管系统方面，若严重的二尖瓣返流药物控制无效则需要手术修复或瓣膜置换。目前更推荐在主动脉根部发生严重扩张或夹层前进行选择性主动脉根部置换术，有助于提高术后生存率。2010美国心脏协会／美国心脏病协会／美国胸外科协会(ACC/AHA/AATS)建议主动脉外径≥50 mm的MFS患者应行手术避免发生急性夹层或破裂[12]；当外径<50 mm，若存在快速扩张（>5 mm/年），有外径<50 mm但发生主动脉夹层的家族史或进行性如重的主动脉瓣返流时，也应该手术。儿童患者的选择性手术指征尚不明确，对于年龄<12岁的儿童，即便存在主动脉扩张，夹层也少见。推荐的手术适应证为满足成人干预标准的主动脉瘤、快速扩张（>10 mm／年）和进行性加重的主动脉瓣返流[13]。
4、预后
在1972年，未经治疗的典型MFS患者平均寿命为32岁。随着无创影像学诊断技术的提高、β-受体阻滞剂的应用和选择性主动脉根部置换术的开展，到1993年平均寿命已提高至72岁[14,15]。但目前也有尚不明确的问题，即男性患者寿命显著短于女性。
六、典型病例
患儿，男，10岁，因“发现胸廓畸形10年”入院。患儿10年前因感冒于当地医院就诊，医生查体发现胸廓畸形（鸡胸），无喂养困难、气促、多汗表现。查胸片提示脊柱侧弯，未予治疗。患儿平素无活动耐量下降，无晕厥、发绀、气促。本次为行全面评估入院。患儿系G1P1，父亲体健，母亲1年前因主动脉瘤破裂死亡。
查体：身高144 cm，体重24 kg。神清，反应可，皮肤无黄染，无出血点，皮下脂肪菲薄，长形头颅、睑裂下斜、下颌后缩，鸡胸，脊柱侧弯，双肺呼吸音粗，未及干湿哕音，心率105次／分，心音有力，律齐一山前区可闻及3级收缩期杂音，腹软，肝脾未及肿大，四肢细长，蜘蛛样指趾，指征及腕征均(+)，扁平足，肌力及肌张力正常。
辅助检查：血常规：WBC 5.8×l09/L，N 0.534，RBC 4.49×1012/L，Hb 120 g/L，Plt 220×l09/L;胸片：双肺纹理显著，心影增大。胸腰椎正位片：重度脊柱侧弯畸形（见图1）。心电图检查：窦性心动过速，ST -T改变。心脏超声：①主动脉瓣窦扩张(3.0 cm，Z值=+4.6)；②二、三尖瓣脱垂伴中一重度反流（见图2）。心脏及腹主动脉增强MRI扫描：主动脉根部扩张，升主动脉及降主动脉内可疑条状负性阴影，主劝脉夹层（见图3）。基因测序：通过对FBN1基因编码区65个外显子及邻近序列测序，并和标准序列对比，检测到第58外显子杂合缺失突变(c. 7039_7040 deIAT)（见图4）。眼科检查：视力及晶状体未见明显异常。
患儿入院后，完善辅助检查，根据患儿存在家族史，主动脉病变及骨骼改变，系统评分>7分，且检测到FBN1基因突变。满足2010年修订的Ghent标准，马方综合征诊断明确。
治疗及其转归：虽然患儿MRI扫描未见明显动脉瘤，但提示可疑主动脉夹层，且有母亲动脉瘤破裂的家族史，需进一步检查明确主动脉病变。且患儿存在严重脊柱侧弯，有骨骼手术指征。但家属要求服药治疗，交代风险后，遂予依那普利减轻二尖瓣反流，美托洛尔（倍他乐克）减缓主动脉扩张进程。目前门诊随访2年，主动脉扩张、二三尖瓣反流均无进展，患儿无明显症状。