详述肺癌靶向药--抗血管生成药
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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早在1971年就已发现在肿瘤的生长、发展和转移环节中，肿瘤新生血管起到至关重要的作用。因此异常新生血管的抑制成为癌症治疗新焦点，其生成是肿瘤与环境之间相互作用的结果，有多种影响因素，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是主要相关介质。VEGF通过与VEGF受体（VEGF receptor,VEGFR）结合，促进异常肿瘤血管内皮细胞的增生、迁移并增加异常血管的通透性，而抗血管生成剂起到修剪和正常化肿瘤新生血管的作用。
抗肿瘤血管药物总体来讲有三大类：第一类是针对VEGF及VEGFR的单克隆抗体，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗；第二类是多靶点小分子TKI类药物，包括安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等；第三类药物是针对VEGF的可溶性诱饵抗体，如阿柏西普等。
对于肺癌来说，目前国内获批的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗和安罗替尼。
1、贝伐珠单抗 ECOG-4599研究奠定了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗肺腺癌， OS达到14.2个月，与单用化疗相比延长3.9个月；周彩存教授牵头的基于中国人群的BEYOND研究中，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗肺腺癌患者的中位PFS和OS更是分别达到9.2个月和20.3个月。奠定了贝伐珠单抗联合化疗作为无驱动基因突变的肺腺癌一线治疗地位。
2、安罗替尼
1）适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。
ALTER0303 研究 安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期 NSCLC 的三线及三线以上治疗的随机、双盲、多中心的 III 期临床研究。共纳入437例至少经2线治疗后疾病进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者，2：1入组，分别予安罗替尼（n=294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为1 周期）或安慰剂（n=143）治疗直至疾病再次进展。EGFR或ALK基因突变阳性者需经过相应的靶向药物治疗耐药或不耐受。研究主要终点为OS，次要研究终点PFS、ORR及DCR等。结果显示安罗替尼组OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63个月对6.30个月，P＜0.05）；同时次要研究终点，安罗替尼组PFS较安慰剂组显著延长 3.97个月（5.37个月对1.40个月，P＜0.0001），且ORR 安罗替尼组VS安慰剂组，为9.2% VS 0.7%( p <.001)。DCR 安罗替尼组VS安慰剂组，为 81.0% VS 37.1%（p <.001）。
2） 适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。
ALTER1202 研究 是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 II 期研究，入组了年龄 18-75 岁，组织学确诊的 SCLC 患者。要求入组患者既往接受过至少 2 线化疗，有符合 RECIST 1.1 标准的可测量病灶，ECOG PS 评分为 0-2 分。入组患者随机 2:1 分别接受安罗替尼（12 mg，qd，d1-14，q3w）或安慰剂治疗。主要研究终点分析显示，安罗替尼对比安慰剂显著延长 PFS，两组的 PFS 分别为 4.1 vs 0.7 个月，降低了 81% 的疾病进展风险，HR 0.19（95%CI：0.12-0.32），P<0.0001。
联合治疗如何将血管靶向药物的疗效进一步扩大并增加适应人群呢？
1)国内的CTONG 1509研究旨在探索贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T），即A+T模式的疗效对比厄洛替尼（T）一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC。
结果显示：1）21 L858R突变患者使用A+T模式，其PFS可以达到19个月，比T单药的9.7个月延长了近10个月，也就是说21 L858R突变患者的疗效基本上和19 del突变患者一致。
2）同时对于合并脑转移的患者使用A+T模式同样取得了非常好的效果，即使用A+T模式可以减少一半的脑转移进展风险。
3）A+T模式治疗失败后的T790M突变率为40%左右，与单药T后出现的T790M突变率差不多，这就意味着在后续的有效治疗中，可以使用第三代TKI奥希替尼的机会是一样的。
2)贝伐珠单抗与雷莫芦单克隆抗体的联合，也在今年ASCO公布并发表于Lancet Oncology杂志。研究结果显示，与雷莫芦单抗的联合可将患者的PFS由12.4个月延长至19.4个月，联合治疗可将疾病进展风险降低41%。
3)贝伐珠单抗+Atezolizumab+化疗
IMpower150研究是一项非鳞癌mNSCLC患者一线治疗的随机对照III期临床试验，对比Atezolizumab（Atezo，抗PD-L1）+化疗（CP，carboplatin [C] + paclitaxel [P]）±贝伐单抗（bev）与bev+ CP的疗效与安全性。结果显示Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，PFS和OS均显示出获益，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。
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