【综述】垂体意外瘤
定义
在不同的报告中，垂体意外瘤(pituitary incidentaloma，PI)的定义略有不同。一些来源，如2011内分泌学会指南，将定义限制为在影像学研究中意外发现的鞍区和鞍旁病变，这些病变之前没有已知的垂体疾病或垂体病变特有的临床症状。其他的报告则纳入经尸检发现的临床无功能垂体腺瘤(PAs)，以及因与垂体功能障碍无关的原因而在影像学上意外发现的垂体腺瘤。在讨论了一般流行病学之后，本章将局限于讨论神经影像学意外发现的鞍区和鞍旁病变的鉴别诊断和治疗。
流行病学
垂体意外瘤的检出率取决于病变是在尸检时还是通过影像发现的。一项对超过18,900名受试者的系统尸检研究中检测到的垂体腺瘤的荟萃分析报告，总体患病率为10.7%，(其中只有7例受试者的肿瘤直径大于10mm)。
垂体意外瘤的影像检出率，取决于成像方式和图像质量的不同，差异很大。早期的报道研究了CT扫描，CT扫描对亚厘米级垂体病变的敏感性相对较低。最大的对正常志愿者进行垂体磁共振检查的试验研究了100名受试者，并报告微腺瘤率在2%到10%之间(取决于是否有两到三个读片者同意检查发现)。据推测，通常不包括鞍区薄层切片，通常不使用钆对比剂增强的常规脑部磁共振成像(MRI)发现意外瘤的几率较低。
垂体腺瘤（PAs）和Rathke裂囊肿（RCC）是最常见的意外发生的（incidental）病变。在日本的一项大型调查中，324/506(64.0%)的垂体意外瘤是垂体腺瘤（PAs），而138 /506(26.7%)是Rathke裂囊肿（RCC）。大多数意外发现到的垂体腺瘤是微腺瘤，而报道的大腺瘤(范围1.0 - 2.5 cm)的患病率显著较低，为0.16% - 0.30%。免疫组化(IHC)评价表明，分泌泌乳素(PRL)的腺瘤是最常见的分泌型垂体意外瘤。例如，在Burman等的一项研究中，对3048个垂体腺的尸检分析中发现316个垂体腺瘤，39.5%为PRL免疫阳性，22.5%为零细胞腺瘤，13.3%为ACTH免疫阳性，6.6%为促性腺激素免疫阳性。相比之下，在韩国的一项研究中，生长激素(GH)免疫阳性(37.5%)和零细胞腺瘤(12.5%)最为常见，提示可能存在一些地区/民族差异。
病因学
蝶鞍是一个小的解剖间隔（anatomic compartment），测量大小可达17mmAP （前后径）x13mmCC(上下径）。垂体病变均可鞍区和鞍旁被发现。垂体意外瘤又分为垂体源性和非垂体源，因此包括广泛的病因。
垂体腺瘤（PAs）来源于胚胎口凹（stomodeum），是垂体腺最常见的肿瘤，占所有颅内肿瘤的15%。正常的垂体腺在多种包括甲状腺、肾上腺、性器官和肝源性激素的次级内分泌因子中起着重要的调节作用。因此，不足为奇的是，大约50%的垂体腺瘤是分泌激素的，其中分泌泌乳素的腺瘤占30%，其次是分泌生长激素和分次促肾上腺皮质激素的腺瘤，而分泌促甲状腺激素(TSH)和促性腺激素腺瘤相对不常见。尽管它们的频率相对较高，但尚不清楚大多数垂体腺瘤（PAs）的潜在原因，只有5%的垂体腺瘤（PAs）与基因异常有关。
Rathke裂（Rathke’s cleft）源于Rathke囊的残余（remnant of Rathke pouch），通常在生命早期退化。然而，如果该裂持续，可能发生Rathke裂囊肿（Rathke cleft cyst）。改进的神经影像像导致Rathke裂囊肿（RCCs）的检出增加，但绝大多数的RCCs没有临床意义，只有5%的RCCs随着时间的推移体积增加。
其他可能类似垂体腺瘤影像学特征的非垂体鞍区病变包括颅咽管瘤、脊索瘤、脑膜瘤、垂体增生、出血和/或梗死、蛛网膜囊肿和垂体炎(表1)。
表1垂体意外瘤的病因。
|
垂体意外瘤 |
||
|
垂体源性 |
垂体腺瘤 |
无功能性 |
|
功能性 |
||
|
Rathke裂囊肿 |
||
|
垂体癌 |
||
|
垂体转移瘤 |
||
|
垂体淋巴瘤 |
||
|
垂体卒中 |
||
|
非垂体起源 |
良性肿瘤 |
脑膜瘤 |
|
表皮样的 |
||
|
错构瘤 |
||
|
室管膜瘤 |
||
|
恶性肿瘤 |
颅咽管瘤 |
|
|
生殖细胞肿瘤 |
||
|
转移性肿瘤 |
||
|
脊索瘤 |
||
|
脊索肉瘤 |
||
|
颗粒细胞瘤 |
||
|
肉芽肿性病变 |
结节病 |
|
|
Wegener肉芽肿 |
||
|
感染性病变 |
垂体脓肿 |
|
|
结核 |
||
|
炎症性病变 |
淋巴细胞性垂体炎 |
|
|
血管性病变 |
动脉瘤 |
|
|
血栓形成 |
||
|
其他 |
蛛网膜囊肿 |
|
临床特征和鉴别诊断
一般来说，影像学上意外诊断为垂体意外瘤的患者最常见的症状是头痛。在一项研究中，垂体意外瘤被分为手术治疗组(n=258)和非手术治疗组(n=248)，头痛是两组中最常见的就诊和进行初始影像学检查的原因，其次是一般脑部成像或有眩晕症状。与此相一致的是，日本的一项调查指出，头痛、创伤和卒中是最常见出现的症状，虽然大腺瘤作为垂体意外瘤并不常见，但可能存在未知的视野缺损和/或部分垂体前叶功能缺乏，应该仔细考虑并进行适当的检测。
视野损伤
垂体大腺瘤最常见有视觉障碍，虽然患者没有报告出现症状，报道在4.5% - 22.0%的垂体意外瘤患者中有视觉障碍。
激素功能缺乏
在14.9%-41.3%的垂体意外瘤患者中，有垂体功能减退的报道，其中继发性性腺功能减退是最常见的功能障碍(30%)，其次是继发性甲状腺功能减退(13.2%)和肾上腺功能减退(8.7%)。
功能亢进
垂体意外瘤患者罕见地表现有功能亢进综合征，但评估应包括激素超量的征象，特别是溢乳、月经稀发/闭经和不孕症，因为报道22%的垂体意外瘤患者有高泌乳素血症，后续发现15%的患者为泌乳素瘤。
垂体卒中
在两项独立的垂体意外瘤研究中，发病率为0.4%至4.0%。然而，应仔细评估突发性剧烈头痛和视力丧失/变差的症状。
鉴别诊断
虽然垂体意外瘤占鞍区垂体腺瘤（PAs）的绝大多数，但通过仔细的临床、实验室和影像学评估来识别其他鞍区或鞍旁病变的特征是确定最佳治疗方案的关键。在某些情况下，鉴别诊断可能非常广泛。挑战中包括观察到非垂体病变可表现为垂体功能低下的症状，这在很大程度上与观察到的垂体病变患者症状难以鉴别。此外，肿块相关效应如头痛、双颞偏偏盲和高泌乳素血症可被视为垂体和非垂体病变的症状。一些症状如颅神经异常和/或下丘脑综合征(即肥胖、温度调节障碍和嗜睡)有助于将垂体腺瘤（PAs）与更常见的表现为非腺瘤性肿块的其他更罕见的鞍区疾病区分开来。此外，由于垂体后叶受累后血管加压素缺乏而导致的尿崩症(DI)在垂体腺瘤（PAs）中相对少见，但在颅咽管瘤、垂体炎和生殖细胞瘤等非垂体腺瘤病变中相对常见。
影像学特征也可以帮助区分其他鞍区肿块和垂体腺瘤（PAs）。例如，垂体腺瘤（PAs），特别是微腺瘤，在平扫T1加权的MRI图像上与垂体组织呈等信号或低信号，在T1加权对比增强后的MRI图像上显示相对于垂体组织呈低的强化(图1)垂体腺瘤的次要MRI征象包括垂体漏斗向对侧移位和蝶鞍骨质重塑（bony remodeling of the sella turcica）。
相反，作为垂体意外瘤第二常见病因的Rathke裂囊肿，在平扫T1加权MRI序列上呈典型的高信号，倾向于发生在中线，通常不会导致蝶鞍骨质重塑(图2)。然而，5% - 18%的垂体腺瘤可能发生出血囊变，发生出血或囊变下，要鉴别这两种病变，会变得复杂。垂体腺瘤内的出血或坏死物质可能表现为T1加权高信号，类似Rathke裂隙囊肿的典型信号特征(图3)。此外，很小比例的垂体微腺瘤可能发生在中线内，可能导致垂体前移。也类似Rathke裂囊肿的特征。
图1意外垂体微腺瘤。鞍区矢状位(A)和冠状位(B)T1加权对比增强图像显示鞍区左侧有边缘清楚的低强化结节(箭头)。正常垂体组织(箭头)位于结节的前方和右侧。
图2意外发现Rathke裂囊肿。矢状位平扫(A)和增强后造影(B) T1加权中线图像显示本质上t1高信号病变(箭头)，中心位于垂体中间部，并向鞍上池突出。正常增强的垂体组织向前移位(箭头)。
垂体意外瘤的自然史
Naoko Sanno等报道，在平均45.5个月的随访中，13%的垂体意外瘤(33/248)发生肿瘤增大。另一项研究报告，3.2%的微腺瘤和26.3%的大腺瘤的腺瘤大小分别增加了至少10%，在诊断后8.4 - 58.8个月，首次发现有增大。为了支持这一观点，一些研究发现，与微腺瘤相比，大腺瘤和实性而非囊性病变更频繁地生长。此外，新发垂体卒中及视野缺损加重在平均肿瘤生长速度较高(>3.5 mm)的患者中更为常见。一项观察性纵向研究中，对169例患者进行了平均3.12年的随访，大多数(84%)患者显示激素状态没有变化，9%出现新起病的激素缺乏症，5%显示激素缺乏症状况改善。一份荟萃分析报告，新的内分泌功能障碍和垂体卒中的发生率很罕见，大约分别为0.6 / 100患者年和0.8 / 100患者年。
图3垂体微腺瘤伴内部变性或出血。矢状位(A)和冠状位(B)平扫 T1加权成像显示左侧垂体腺前叶1高信号结节(箭头)。增强T1加权图像(C)显示垂体柄向对侧移位。结节的偏心性和垂体柄的对侧移位与腺瘤变性或出血相符，而不是Rathke裂隙囊肿。
评估
根据定义，大多数发现有垂体业务流的患者是无症状的，但最初详细的病史和体格检查很重要，通常可以发现被忽视的症状和体征。除了影像学(通常是专用的垂体MRI)，在诊断时应进行完整的生化评估，以评估激素超量和/或垂体功能低下。PRL，是由于泌乳素瘤在功能性垂体意外瘤中的高患病率而被发现的最频繁升高的激素。虽然静默性分泌生长激素和分泌促肾上腺皮质激素的垂体意外瘤很少见，但推荐通过测量IGF-1、随机生长激素、血清皮质醇和/或夜间唾液皮质醇，以及根据这些结果指导的更严格的对血浆促肾上腺皮质激素的检测来筛查生长激素和促肾上腺皮质激素分泌超量。特别是GH和ACTH超量的并发症对患者的致死致残率有不利影响。
为了评估垂体功能低下，基线测量应包括清晨测量男性患者的皮质醇、TSH、FT4、随机GH和IGF-1、LH、FSH以及总的和游离睾酮水平。此外，对于毗邻视神经束的PI患者，强烈建议进行视野检查。对于一些有尿崩症（DI）病史的患者，可能还需要检测血清钠和/或血清渗透压以及尿液比重和/或尿液渗透压。然而，在PI背景下，由于垂体腺瘤导致的尿崩症（DI）的罕见性，应该考虑掉恶性肿瘤的额外检查。
治疗
源于垂体腺瘤的垂体意外瘤的治疗
垂体意外瘤的治疗选择与有临床症状的垂体腺瘤并无不同，包括手术、药物和放射治疗。一般来说，符合以下条件的肿瘤应考虑手术治疗：
●鞍区病变的肿块占位效应引起的视野障碍和/或神经系统异常，
●毗邻视交叉的鞍区病变有高度可能即将发生视觉障碍，
●分泌GH或ACTH的垂体腺瘤的症状和/或体征，
●急性表现为卒中并伴有视野损害。
对于在连续随访影像测量误差范围外有明显肿瘤生长的患者，通常也有手术干预的指证。
图4.在进行综合体检的MRI筛查中发现的意外的垂体大腺瘤(测量2.4厘米)是。病变累及蝶鞍和鞍上池。视交叉抬高(细箭头)，垂体腺前移(箭头)。患者无症状，无与内分泌功能障碍相关的体征。由于视交叉的肿块占位效应，病变被手术切除。病理诊断为垂体腺瘤伴ACTH免疫反应性。
垂体意外瘤的相关手术指征
●无任何视觉异常的大腺瘤(大于1cm的腺瘤)患者(图4)。
●病变靠近视交叉或病变生长轨迹和方向提示未来出现视觉缺陷的可能性较高。
●病人的年龄。虽然没有推荐要求早期手术的年龄界限，但考虑到未来肿瘤生长的长期风险，可能对生育、视觉功能和激素轴产生潜在影响，一般建议年轻的患者接受手术。
垂体功能低下本身并不是手术的明确适应证，因为有证据表明手术切除肿瘤后改善的可能性较低。在垂体功能低下的情况下，应尽快进行替代治疗。其他考虑经蝶窦手术(TNTS)的因素包括经蝶窦手术(TNTS)的费用，以及相关的短期手术并发症，如头痛、脑脊液漏和感染。长期并发症包括手术诱发的垂体功能低下，需要长期的激素替代。由经验丰富的神经外科医生精心选择合适的患者进行手术，并在多学科背景下进行讨论后制定个性化的治疗方案，对于最佳的患者医疗非常重要。
药物
多巴胺激动剂治疗是意外发现的分泌PRL的垂体肿瘤的一线治疗，使71%的患者PRL正常化，80%的患者肿瘤缩小。一般来说，在大多数情况下，卡麦角林因为更为有效，副作用更低，优于溴隐亭。对于发现有高泌乳素血症的垂体意外瘤患者(特别是当血清PRL<100ng/ mL时)应进行仔细评估，要考虑到可能导致PRL水平升高的药物治疗和与肿块相关的垂体柄移位。
对于意外发现有分泌生长激素腺瘤或分促肾上腺皮质激素腺瘤的患者，药物治疗的考虑与任何患有这些疾病的患者相似，但一般来说，外科切除分泌生长激素(GH)腺瘤或分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤是一线治疗。
特殊临床情况下的垂体意外瘤
妊娠
在妊娠期间，正常的垂体腺可能会由于较高的雌激素水平的刺激而增大( 10%-15%)，而垂体腺瘤占据鞍区间隙的患者在妊娠期间有更高的视野损害风险。因此，对于计划近期妊娠的患者，意外发现在视交叉附近有垂体病变，可以在怀孕前进行手术减压的指证（be indicated in advance of conception）。在分泌PRL的大腺瘤患者中，据报道，妊娠期间肿瘤生长的几率为约25%，如果显著的肿瘤生长导致占位效应症状，可能需要多巴胺激动剂治疗。如果发现病情恶化，可通过垂体MRI(首选对比增强)，对视野进行无创性密切监测来检测。在某些情况下，对肿瘤肿块占位效应进行手术减压可能是必要的，最好在妊娠中期进行。
儿科患者
在儿科患者中，头痛是导致垂体意外瘤检出的最常见症状。与成人不同，垂体增生(图5和图6)是儿童垂体意外瘤最常见的原因，以女性有显著的偏好倾向（with a striking female predilection）(在青少年时期达到顶峰，然后随着年龄的增长而下降)。其他意外瘤包括蛛网膜囊肿、垂体腺瘤和肾细胞癌。重要的是，83.3%的儿童年龄组意外发现的垂体腺瘤是微腺瘤。此外，虽然生长激素缺乏在儿童中更为常见，但与成年患者相比，在儿童中高分泌性肿瘤或垂体功能低下的报道较少。鉴于此，应特别注意有GH轴功能障碍和中枢性性早熟证据的儿童患者。考虑到这些问题和垂体腺瘤长期生长的可能性，一些研究认为即使在没有视觉异常的儿童患者中也有指证进行手术。
图5生理性增生。一位16岁女孩的头部CT扫描(A)显示在蝶鞍和鞍上池有明显的软组织密度。随后行垂体MRI检查，示垂体弥漫性增大，上缘凸出(B、C，箭头)。中间部(B，箭头)小的低增强灶代表意外囊肿。6个月后再做MRI (D)显示增生腺体的消除。
图6儿童甲状腺功能减退导致大规模垂体增生。初始成像(A)显示垂体明显增大，上缘凸出进入鞍上池(箭头)。治疗后几个月复查(B)显示垂体肿大的解决。
图7垂体卒中。20岁女性，表现为精神状态改变和严重的低钠血症。平扫T1加权图像(A)显示鞍区和鞍上池t1高信号病变(箭头)，导致视交叉(箭头)上抬。增强T1加权图像(B)显示正常垂体组织向右移位(箭头)。轴向T2加权图像(C)显示病变内的红细胞压积水平(箭头)和桥脑中央的T2高信号异常(箭头)。表现为垂体出血性腺瘤。脑桥的信号异常表示与快速纠正严重低钠血症相关的渗透性脱髓鞘。
垂体卒中
垂体卒中(图7)通常因垂体腺瘤出血而发生，典型症状包括严重头痛、急性视觉症状和不同程度的垂体功能低下。一项研究报告，在5年的随访期间，垂体意外瘤患者中9.5%发生垂体卒中。大量研究表明，没有神经眼科缺陷的脑垂体卒中患者通过保守治疗可以获得良好的临床结果。然而，正如在已知垂体腺瘤的情况下表现有垂体卒中的患者一样，如果垂体意外瘤的卒中存在严重或进展性压迫症状，则可能有手术治疗的指证。
Rathke裂囊肿
与其他鞍区病变相比，意外发现的Rathke裂囊肿扩大和/或导致新的垂体缺乏的发生率较低，支持在大多数患者中采取保守治疗。然而，一些有症状的头痛和/或视觉障碍患者，可以通过手术囊肿引流获益，据报道术后复发率为16% - 18%。
随访
对于直径大于1cm的垂体意外瘤
鉴于垂体大腺瘤已经显示出生长的倾向，因此更有可能显现有进一步的生长，MRI和生化随访应该比微腺瘤更频繁。除非首次出现时有积极治疗的指征，一般情况下，应在首次评估后6 - 9个月进行首次复查影像学研究，并在数年时间里，每年复查，以证明肿瘤大小的稳定性。此外，对于邻近视神经或视交叉的病变，应至少每年监测一次视野。
对于小于1cm的垂体意外瘤
与意外发现的大腺瘤相反，除非首次出现时有积极治疗的指征，建议在首次诊断后每年复查MRI成像和垂体激素功能检查，此后每2 - 3年复查一次，以证明肿瘤大小的稳定性。
要点
●虽然，垂体意外瘤的发病率相对较高，但大多数是无功能的微腺瘤，其中绝大多数可以通过间隔随访进行保守治疗。
●在一段长期的随访期间，垂体大腺瘤的肿瘤生长发生率高于微腺瘤和囊性病变。
●识别和鉴别意外发现存在的其他病变是重要的，特别是恶性肿瘤可以类似垂体腺瘤的MRI表现特征。
●需要进一步的研究来更好地了解垂体意外瘤的自然史，并前瞻性地确定哪些瘤可能从那些将始终保持稳定的瘤中进展。