间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，属于胰岛素受体家族。ALK已被发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中与EML4融合，导致结构性激活。因此，它通过下游通路，如PI3K/AKT和Ras/MAPK通路发挥强大的致癌活性。ALK融合基因在NSCLC中被发现的频率为4%-7%。
1、克唑替尼
2-7、色瑞替尼
8-9、艾乐替尼
10-18、布加替尼
19-22、劳拉替尼
23、CT-707
24-25、恩沙替尼
ALK阳性非小细胞肺癌患者中枢神经系统（CNS）转移的发生率较高，范围约为20％至70％。ALK抑制剂在ALK阳性肺癌中显示出强大的抗肿瘤活性；然而，大多数患者经历获得性耐药性和中枢神经系统转移。2021年5月3日，《胸腺癌》期刊报告了一例ALK阳性NSCLC患者，在根治性切除后出现脑转移和脑膜播散复发，但通过连续使用5种ALK抑制剂获得了长期生存。
患者为女性，37岁，不吸烟。她的癌胚抗原（CEA）水平高（28.5 ng/ml），计算机断层扫描（CT）显示右肺下段有一个最大直径1.7 cm的强化结节。支气管镜检查显示结节为腺癌（cT1bN0M0，IA2期），并行右下肺叶切除术及淋巴结清扫。组织病理学表现为非典型细胞乳头状扩散，多发转移到肺门和纵隔淋巴结。免疫组化结果显示ALK阳性。
图注：腺癌第一次诊断时的CT表现。(a)箭头表示S10段结节影，最大直径2.7 cm。(b)切除肿瘤的病理检查苏木精和伊红(HE)染色显示异型细胞。(c)几乎所有的癌细胞免疫组化染色呈间变性淋巴瘤激酶免疫阳性。尽管进行了辅助化疗，CEA水平仍有升高（25.8 ng/ml）。根据患者的决定，尽管通过CT和磁共振成像（MRI）没有确定病变，但仍进行了四个疗程的卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗治疗。然而，CEA水平继续上升。然后开始使用克唑替尼，在开始使用克唑替尼2.7个月后，CEA水平降至6.7 ng/ml。但是，在术后33个月时，CEA水平再次上升至77.7 ng/ml，MRI显示有小脑转移。随后，每天给予600mg艾乐替尼，治疗3.1个月后脑转移完全消失。
图注：在(a)给药前和(b)艾乐替尼给药后磁共振成像(MRI) T2加权图像。在开始艾乐替尼治疗38.3个月后，观察到CEA水平升高，中枢神经系统病变复发。然后，依次给药色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼（再挑战）；然而，疾病仍继续进展。
图注：(a)给药前和(b)依次给药色瑞替尼、布加替尼和艾乐替尼后磁共振成像(MRI) T2加权图像。之后，每天给药100mg劳拉替尼。在开始使用劳拉替尼4.1个月后，CEA水平恢复至4.5 ng/ml，中枢神经系统病变（脑转移和脑膜播散）几乎消失。
图注：在(a)给药前和(b)给药劳拉替尼后，磁共振成像(MRI) T2加权图像。
目前，从克唑替尼开始到劳拉替尼的治疗总时间为89.5个月，患者继续接受劳拉替尼治疗，未复发。1、克唑替尼最初是作为c-MET抑制剂开发的，但后来被证明对ALK有强大的抑制活性。此外，艾乐替尼已被证明在抑制ALK方面比克唑替尼大约有效10倍，并且对许多诱发克唑替尼耐药性的次级突变也有效。临床上，两项III期试验显示艾乐替尼与克唑替尼在一线治疗中的优势。2、色瑞替尼和布加替尼在克唑替尼耐药患者中也显示出疗效，在一线治疗中分别优于含铂药物和克唑替尼。在ESMO肺癌治疗指南中，克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼被推荐作为治疗ALK融合基因阳性肺癌的一线药物，而非细胞毒性药物。3、劳拉替尼被证明对几乎所有的ALK次级突变都有活性，包括G1202R突变。此外，一项I期研究的结果显示，脑脊液浓度与劳拉替尼血浆浓度的平均比值为0.75，表明劳拉替尼对中枢神经系统的穿透率很高。4、在ALK阳性NSCLC患者中，中枢神经系统转移是常见的（约20%-70%的病例）。据报道，克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼的颅内反应率分别为18%、35%-59%、55%-68%和50%-67%，但许多病例不可避免地出现中枢神经系统转移的复发。在仅接受过克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼的颅内反应率为87%，只接受过1次第二代ALK抑制剂治疗的患者颅内反应率为56%，接受过2至4次ALK抑制剂治疗的患者颅内反应率为56%。此外，有报道称，2种或3种ALK抑制剂耐药后使用劳拉替尼治疗的患者颅内客观反应持续时间为12.4个月。5、虽然有许多报道称劳拉替尼在服用4种ALK抑制剂后对中枢神经系统转移有效，但在本例中，在即使服用5种ALK抑制剂耐药后，劳拉替尼仍对中枢神经系统转移有效。6、总之，该病例表明，对于伴有脑转移和脑膜播散的ALK阳性患者，适当的第一代、第二代和第三代ALK抑制剂序贯治疗可长期生存。肺癌十五基因包含：egfr、alk、braf、kras、met、mek、ret、ros1、pick3ca、tp53、her2、ntrk、fgfr1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点，这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。
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https://onlinelibrary.wiley.com本临床为第二代ALK抑制剂；I期临床数据显示：疾病控制率达100%；既往最多接受过一线化疗方案，疾病进展或毒性不耐受，且未接受过针对抗肿瘤的其他相关治疗可参加；ALK阳性患者可参加；既往接受过靶向、免疫治疗患者不可参加；治疗后稳定4周以上的脑转移患者可参加；全国多中心。
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