不进大脑也能伤脑！目前最大规模新冠患者尸检报告显示，大脑缺氧或小胶质细胞激活是大脑损伤的主要表现丨临...

不久之前，《柳叶刀·精神病学》杂志发布了一项研究报告，发现超过三成的新冠康复者出现了精神健康或神经系统疾病，既有焦虑、失眠这样的“人之常情”，也有中风、脑炎等明确的病理损伤。

尤其是神经系统疾病，与康复者的疾病严重程度也存在关联，这不得不让人思考，新冠病毒会攻击大脑吗？

一度，研究者们曾经猜测，新冠病毒可能从鼻子经由嗅觉神经进入大脑，并找到了一定的证据，但这个观点也逐渐出现了争议。新冠病毒真的能进入大脑吗？

近期，发表在《大脑》（Brain）杂志上的一项大规模尸检报告结果显示，新冠病毒其实并不能直接进入大脑，但它带来的炎症仍然可以导致较为严重的神经损害！[1]

这项研究来自哥伦比亚大学欧文医学中心和纽约长老会医院，研究者们对院内由于新冠去世的41位患者的尸检结果进行了分析，发现患者脑内并不能检测到完整的病毒RNA序列，与此同时观察到了大量的病理变化，这或许能够解释为什么新冠患者会出现多种多样的精神和神经系统疾病。

这是迄今为止发表的规模最大、最详尽的新冠死亡者尸检报告。

先来看看这41位为医学做出贡献的同胞吧。41位患者的年龄从38岁到97岁不等，中位年龄74岁，总的来说年龄较大。其中有27人（66%）为男性，34人（83%）是西班牙裔/拉丁裔。

这些患者的病程差异也很大，有8人（20%）在入院后24小时内死亡，7人（17%）在1周内死亡，15人（37%）在1-4周内死亡，11人（27%）入院后4周以上死亡。从出现症状到入院的平均时间为6天（0-12天），平均住院时间为19天（0-69天），24人（59%）曾入住ICU。

患者的病程

住院相关并发症也不少见，8人（20%）入院期间出现了深静脉血栓形成/肺栓塞（DVT/PE），7人（17%）存在急性肾损伤需要透析，10人（24%）出现了败血症。

他们的大脑病理检查显示，缺氧/缺血性损伤非常常见，几乎所有的大脑都有，程度不等。急性病理包括神经元收缩、嗜酸性粒细胞增多、反应性星形胶质细胞增多；亚急性病理表现为梗死伴巨噬细胞浸润、反应性星形胶质细胞增多、新血管生成。少数患者（9/22%）出现了累及皮质、海马、小脑、大脑的多个病灶。

血管相关病理表现也很常见，在18人（44%）中都发现了急性、亚急性或慢性梗死灶，10人（24%）存在多个小梗死灶。

研究者还发现小胶质细胞激活也非常普遍，在34人（81%）都发现了弥漫性小胶质细胞激活，26人（63%）存在胶质细胞结节，包括少数T细胞的聚集。

可见小胶质细胞激活

不过，血管周围炎症及淋巴细胞向脑实质浸润是非常少的，这与其中一位发生的HSV-1感染的患者的组织分析形成了鲜明的对比。

可见与HSV1感染（下）对比，新冠感染淋巴细胞浸润较少

另外，很多患者都出现了神经退行性疾病的病理变化，不过考虑到患者年龄总体比较大，这也不足为奇。

由于此前猜测新冠病毒可能经由嗅觉神经进入大脑，所以研究者们特别检查了绣球的病理表现，结果发现只有极少量的T细胞和轻中度的小胶质细胞激活，可以说病理表现非常轻微。

主要病理表现的占比

接下来，研究者使用qRT-PCR检测了患者大脑中的病毒RNA，并同时检测了鼻上皮作为对照。

令人惊讶的是，25人4个脑区针对N基因的qRT-PCR结果发现，大脑内的病毒RNA水平其实非常低。几乎所有的鼻上皮检测结果都呈高度阳性，病毒拷贝中位数为43840；而中枢神经的阳性样本比例和病毒拷贝数都更低，7人（28%）所有脑区均呈阴性，只有9人（36%）存在多个阳性脑区。

同时，脑区检测到病毒RNA阳性，与该组织病理表现之间并不存在任何相关性，意味着大脑的病理改变很有可能并不是新冠病毒直接侵染造成的。

qRT-PCR分析结果

为了确定新冠病毒到底能不能进入大脑，研究者使用RNAscope进一步搜寻了病毒RNA的身影，但不管是针对N区还是S区或者是二者结合的探针，都没有检测到任何病毒RNA的存在。

这意味着新冠病毒并不能进入大脑，又或者它们的含量极其稀少，低于RNAscope的检测下限。研究者认为此前qRT-PCR检测到的少量RNA碎片可能来自于循环。

研究者还通过免疫组化寻找了大脑中是否存在新冠病毒的N蛋白，同样没有发现。

RNAscope检测大脑与肺部组织的对比

只有一例患者大脑表现出血管周围的感染

总的来说，这些发现证明，新冠患者大脑的损伤并非来自新冠病毒的直接攻击，主要的病理表现其实可以分为两类，一是由缺氧带来的损伤，二是活化小胶质细胞对神经元的攻击（噬神经细胞现象）。

前者在新冠病程中并不少见，本身新冠肺炎就存在严重的肺部损伤，缺氧可算是常见的病理。同时，缺氧还能进一步诱导神经元表达信号，被小胶质细胞吞噬。

研究者发现的小胶质细胞主要存在于脑干区域，涉及对心率、呼吸节律、意识的调节，而对海马的作用可能影响情绪和记忆。这或许能够解释新冠患者的多种精神和神经症状。

参考资料：

[1] Kiran T Thakur, Emily Happy Miller, Michael D Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A Banu, Amelia K Boehme, Alexandra L Boubour, Samuel S Bruce, Alexander M Chong, Jan Claassen, Phyllis L Faust, Gunnar Hargus, Richard A Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G Khandji, Carla Y Kim, Robyn S Klein, Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin, Yang Liu, Michael L Miller, Gul Moonis, Anna S Nordvig, Jonathan B Overdevest, Morgan L Prust, Serge Przedborski, William H Roth, Allison Soung, Kurenai Tanji, Andrew F Teich, Dritan Agalliu, Anne-Catrin Uhlemann, James E Goldman, Peter Canoll, COVID-19 neuropathology at Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital, Brain, 2021;, awab148, https://doi.org/10.1093/brain/awab148

[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210416120044.htm

本文作者丨 代丝雨