为何会有免疫紊乱？ | 商周专栏
第一位读者提的问题还很专业，因为里面提到自身免疫病是由免疫紊乱导致的。在免疫学教科书中，过敏和一些自身免疫病都被列为过度敏感（Hypersensitivity）的免疫病。所以，不仅是大众、甚至部分学过免疫学的人都会认为过敏和自身免疫病是因为免疫力太强。的确，免疫力太强可能会导致过敏或自身免疫病，但免疫力太强却不等同于免疫过度敏感。出现免疫过度敏感的根本原因是免疫紊乱，今天我将科普这个话题。过敏是免疫系统对一些对身体无害的外来物质做出过度的反应所引起的炎症性疾病，它在我们生活中非常常见，比如皮肤上的荨麻疹、蚊子叮咬引起的风团、花粉诱发的哮喘、还有各种各样的食品（比如海鲜、花生等）过敏。在发达国家，患有一种或多种过敏性疾病的人占总人口的20%-40%左右。发展中国家的过敏则要少一些，但发病率也在随着经济的发展而提高。我们常说的 “过敏” ，一般指的是免疫学里由IgE抗体介导的I型超敏反应。这一反应的发生分为三步：第一是过敏原进入我们的身体。过敏原可以是很多种外来的东西，比如呼吸道吸入的花粉、吃进去的食品、叮咬我们的昆虫所分泌的唾液、服用的药物以及接触皮肤的化学物质等等。第二，免疫系统对这些过敏原做出了不该有的免疫反应，并产生了针对过敏原的 IgE 抗体。第三，当这些过敏原再次进入我们身体的时候，它就会被 IgE 抗体逮住，并且激活肥大细胞并使之释放组胺。组胺就是过敏时引起皮肤痒、打喷嚏、流鼻水的罪魁祸首，而且它还可以导致局部水肿、呼吸困难、血压降低以及心率增加等多项生理反应。除了释放组胺，被激活的肥大细胞还会释放出一些蛋白酶和炎性因子，吸引其它炎症细胞的到来，导致进一步的炎症和组织破坏。因为过敏是针对外来抗原的反应，所有的过敏性疾病都有一个共同点：发生在我们身体能够接触到外界的部位，比如皮肤、呼吸道、消化道、生殖道等处。虽然过敏让人烦，但知道了其发生机制后，我们还是可以相对容易地对付它。比如，最简单也是最直接的办法，就是隔离过敏原——只要不与过敏原接触，过敏就不再是问题。即使因为过敏原不明而无法隔离，我们依然可以采取一些治疗手段来控制病情，比如抗组胺的药物可以缓解大多数过敏的症状。而且，随着科学技术的发展，一些脱敏的疗法也给治愈过敏带了曙光。与过敏相似，自身免疫病也是过度敏感的免疫反应所导致的疾病。但与过敏针对外来的抗原不同，自身免疫病针对的是人体自身的抗原，也就是我们自己身上的分子。自身抗原一般是蛋白分子，还有少量的其它分子，比如核酸、脂类等。当免疫系统针对我们自身的抗原有了过度敏感的免疫反应，就会干扰或破坏正常细胞和组织器官的功能，进而导致疾病的发生，这就是自身免疫病。因为自身抗原无处不在，所以自身免疫病几乎可以发生在所有的组织器官里，从头发到皮肤、从血液到内脏、从大脑到五官。到目前为止，自身免疫病的种类已经超过了一百种，而且这个数字还在随着我们对疾病不断了解而增加。在发病率上，自身免疫病虽然不如过敏常见，但因为病种多了很多，所以世界上患有自身免疫病的人也在10%左右。根据疾病发生的器官，自身免疫病可以大致分为两类：组织特异的自身免疫病和系统性自身免疫病。组织特异的自身免疫病一般只影响一个组织或器官。比如影响头发的自身免疫性斑秃、发生在中枢神经系统的多发性硬化、自身免疫性肝炎、皮肤上的大疱性类天疱疮、以及肺部的后天性肺泡蛋白沉积症。系统性自身免疫病则是同时影响多个组织器官的疾病。主要包括一些风湿性免疫病。比如大家熟悉的类风湿关节炎，它不仅影响关节，而且会累及心、肺等内脏。再比如系统性红斑狼疮，它不仅让脸上的皮肤上出现 “狼疮” 的症状，同时还会影响多个内脏器官，尤其是肾脏。另外一个例子是系统性硬皮病，它的名字来源于因为纤维化而变硬的皮肤，但病人的死亡却主要是肾脏和肺部的病变引发。随着我们对自身免疫病的了解增多，对这些疾病的治疗也有了长足的进步。举个例子，大疱性类天疱疮是一种由针对17型胶原蛋白的自身抗体介导的自身免疫病17型胶原蛋白是维持皮肤和粘膜正常结构的重要蛋白。当免疫系统对这种蛋白进行攻击，我们的皮肤和粘膜的结构和功能就会受到损害，表皮层和真皮层分离，出现水泡、炎症以及进一步的溃烂等症状。严重者会出现皮肤和粘膜的脱落，疼痛不已并难以进食。在人们认识到大疱性类天疱疮是自身免疫病之前，这种疾病的治疗和预后都很差，一些严重的病人甚至只能大部分时间泡在浴缸里，以此减轻溃烂的皮肤所带来的疼痛，然后等待死亡。但在我们发现这种疾病的病因后，病人就不用再像以前那样痛苦，更不会在发病后就很快死去。因为，免疫抑制剂能减轻自身免疫反应的强度；敲除B细胞可降低体内自身抗体的含量；特异性的吸附和剔除血浆中针对17型胶原蛋白的自身抗体也能减缓病人的痛苦。最新的技术还可以定向特异地敲除分泌这种自身抗体的细胞，从而在减缓病人痛苦时不会带来多少副作用。虽然我们对自身免疫病的诊断和治疗有了长足的进步，但目前自身免疫病还是不能治愈。一个重要的原因就是自身抗原在体内无处不在，我们的免疫系统对这些抗原的免疫耐受（不起免疫反应）一旦被打破，自身免疫反应就难以停下来。我们若对这一机制有更深的了解，也能给患者带来更多的希望。过敏和自身免疫病影响了我们的生活质量，而且有些自身免疫病还会大大缩短病人的寿命。为什么会有这些免疫类疾病呢？我们知道，免疫系统的主要任务有两点：一是对外进行防御，抵抗病原体的侵略，从而防止感染性疾病的发生；二是对内维持稳定，清除体内的垃圾（死细胞、被病毒感染的细胞等），监视和控制肿瘤的发生。这两点看上去挺轻松，但要做到却不容易，要精确地完成就更难。先说对外防疫。免疫系统需要特异性地针对病原体进行反应，要不然就会出问题。就像一个城市的军队，他们要特异性地打击消灭外来的侵略者，先要做的是把侵略者精确地识别出来，但侵略者是不会把这三个字写在脸上的。如果把外来的游客当成了侵略者打击，就会导致社会问题。这就像免疫系统对外来无害的物质做出反应，过敏就产生了。如果军队再分不清楚侵略者和城里普通市民而打击了市民，那捅出的篓子就更大。这就像免疫系统对自身抗原起了反应，导致了自身免疫病的发生。再说对内维持稳定。体内的死细胞如果清理不及时，它们可能就会变成自身抗原的来源，激起人体的自身免疫反应和自身免疫病。而免疫系统对肿瘤细胞的打击也同样不容易，因为肿瘤细胞本来就是正常细胞转变过来的。免疫系统不能区分肿瘤细胞和正常细胞间的微小差别而滥加打击，也可能会导致自身免疫反应的出现。话说回来，虽然做到精确对外防御和对内维持稳定很难，但我们大多数人的免疫系统做到了，其中的功劳归功于进化。在漫长的进化过程中，我们的免疫系统不断地适应环境，慢慢造就了这样神奇的本领。一方面，免疫系统在决定是否对一个东西起反应有一系列选择标准。能让免疫系统起反应的东西首先必须是能被免疫细胞识别的抗原，这个抗原还需要能制造一些危险信号，让免疫系统进入战备状态。所以，一般来说自身抗原和无害的外来抗原不会激起过度的免疫反应。另一方面，免疫系统有一个主动的调节机制，防止过度免疫的发生。比如调节性T细胞就能压制过度的免疫反应。缺乏调节性T细胞的人或小鼠会患上自身免疫病，而且也容易有过度的炎症反应。另外，一些免疫抑制分子也会对免疫反应进行负调节，尽量压制不合适的免疫反应。正常情况下，我们身体里的免疫系统处于一种和谐的状态：只对有危害的病原体和肿瘤起反应，而不去攻击无害的外来物质和自身抗原。说到这里，我们也就理解为什么会有过敏和自身免疫病了：并不是因为我们的免疫力太强，而是因为和谐的免疫状态被打破，从而出现了免疫紊乱，对不该做出反应的外来无害物质以及自身抗原做出了反应。与很多复杂疾病相似，免疫紊乱也是由遗传因素和非遗传因素决定的。在遗传因素方面：极端的例子是导致调节性T细胞缺失的突变，这些突变本身就可以直接导致免疫紊乱。但这样极端的例子非常罕见，因为这些突变很容易被自然淘汰。更多的遗传因素是那些本身不足以直接导致免疫紊乱，但会增加免疫紊乱风险的情况。在非遗传因素方面：很多环境因素会增加免疫紊乱风险，比如感染、抽烟、药物、空气污染等，但目前看来最大的非遗传因素应该是人们生活方式的变化。我们的免疫系统是长期进化的产物，它也和人所生活的环境共同进化，因此免疫系统和更接近自然的生活方式会更适应。但随着工业化和城市化的进程，人们的生活方式，从饮食结构到卫生条件，再到工作环境，发生了根本性的变化，免疫系统在我们新的生活方式面前会有所不适应，容易出现免疫紊乱。这也是为什么近几十年来人类过敏和自身免疫病越来越多的重要原因。这或许能带来一点启迪：我们的生活方式更接近自然一些，更利于保持免疫系统的和谐。
