【2021-19期】This Week in Extracellular Vesicles / 四六文摘

本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，第1篇文章介绍了肠道菌群来源的细胞外囊泡对骨骼的调控作用；第2篇文章主要介绍了利用间充质基质细胞来源的外泌体改善组织修复；第4篇文章介绍了uPAR阳性外泌体在肿瘤免疫治疗中的标志物作用；第8篇介绍了一种体外模拟体内转移前微环境的方法，用于研究细胞外囊泡介导的转移前微环境构建。

1. Extracellular Vesicles from Child GutMicrobiota Enter into Bone to Preserve Bone Mass and Strength.

儿童肠道菌群的细胞外囊泡进入骨骼，以保持骨骼质量和强度。

[Adv Sci (Weinh)] IF=15.66 PMID：33977075

摘要：最近，肠道菌群（GM）已被证明是骨稳态的调节剂，而GM调节骨量的机制仍在研究中。在这里，我们发现，在常规饲养的卵巢切除术（OVX）引起的骨质疏松小鼠中，儿童（CGM）而非老人（EGM）的GM定植可防止骨量和骨强度下降。 16S rRNA基因测序表明，CGM可逆转OVX诱导的Akkermansia muciniphila（Akk）减少。直接补充Akk足以纠正OVX引起的骨代谢失衡并预防骨质疏松症。机理研究表明，胞外小泡（EVs）的分泌是CGM和Akk诱导的骨保护作用所必需的，并且这些纳米小泡可以进入并积累到骨组织中，从而通过增强成骨活性和抑制破骨细胞来减弱OVX诱导的骨质疏松表型。这项研究确定了肠道细菌Akk介导了CGM诱导的抗骨质疏松作用，并提出了一种新的机制，该机制是GM与宿主骨之间信号交换的基础。

2. Mesenchymal stromalexosome-functionalized scaffolds induce innate and adaptive immunomodulatoryresponses toward tissue repair.

间充质基质外泌体功能化支架诱导针对组织修复的先天性和适应性免疫调节反应。

[Sci Adv] IF=13.116 PMID：33980490

摘要：设计能够诱导和指导适当的免疫反应的支架为组织修复/再生提供了希望。通过将间充质基质外泌体固定在纤维状聚酯材料上并允许细胞介导的膜结合囊泡的递送来制备生物功能支架。定量的细胞水平分析显示，免疫细胞在体内从支架摄取外泌体占主导地位，材料和外泌体分别充当免疫细胞的募集者和训练者，以协同促进小鼠皮肤伤口中有益的巨噬细胞和调节性T细胞反应。我们还发现适应性T辅助细胞反应在远程免疫器官中活跃，在大型皮肤损伤模型中，载有外泌体的支架促进了组织修复。这项研究表明重要机制参与对生物植入物的局部和全身免疫反应，并且了解组织修复性免疫调节可能指导新型生物功能支架的设计。

3. Metformin facilitates mesenchymal stemcell-derived extracellular nanovesicles release and optimizes therapeuticefficacy in intervertebral disc degeneration.

二甲双胍促进间充质干细胞来源的细胞外囊泡的释放，并优化椎间盘退变的治疗效果。

[Biomaterials] IF=10.317 PMID：33984637

摘要：细胞外囊泡（EVs）是细胞来源的纳米囊泡，可将各种货物运送至细胞并参与细胞通讯。间充质干细胞（MSCs）衍生的EV被认为是治疗肌肉骨骼退行性疾病（包括椎间盘退变）的一种治疗方法。然而，产量有限和质量不稳定已经阻碍了细胞外囊泡的临床应用。在本研究中，我们证明二甲双胍可促进EV释放并改变EV的蛋白质谱。二甲双胍通过自噬相关途径与突触小体相关蛋白29的磷酸化相结合，提高了EV的产量。二甲双胍治疗不仅会影响MSCs衍生的EV的数量，而且还会影响其质量。蛋白质组学分析表明，二甲双胍可增加参与细胞生长的细胞外囊泡的蛋白质含量。结果表明，用二甲双胍处理的MSC衍生的EV在体外和体内均可改善椎间盘细胞的衰老。总的来说，这些发现证明了二甲双胍在基于细胞外囊泡的椎间盘再生中的巨大前景。

4. uPAR + extracellular vesicles: a robustbiomarker of resistance to checkpoint inhibitor immunotherapy in metastaticmelanoma patients.

uPAR+细胞外囊泡：转移性黑色素瘤患者对检查点抑制剂免疫疗法耐药的强大生物标志物。

[J Immunother Cancer] IF=9.913 PMID：33972390

摘要：新兴证据突出了转移性黑素瘤中基于细胞外囊泡（EV）的抵抗检查点抑制剂免疫治疗耐药性的生物标志物的重要性。考虑到尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）信号传导对肿瘤的促进作用，本研究旨在评估转移性黑素瘤患者血浆衍生EV中uPAR的表达，以确定其与临床结果的潜在相关性。在开始免疫治疗之前，收集了71例转移性黑色素瘤患者的血样。分离并分析了肿瘤来源和免疫细胞来源的EV，以评估uPAR + EV的相对百分比。评估了uPAR与临床结果，性别，BRAF状态，基线乳酸脱氢酶水平和转移部位数量之间的关联。基线时，应答者的肿瘤来源，树突状细胞（DC）来源和CD8 + T细胞来源的uPAR + EVs的百分比显着低于无应答者。 uPAR + EV四分位数的Kaplan-Meier生存曲线表明，较高水平的黑色素瘤来源的uPAR + EV与较差的无进展生存期（p <0.0001）和总生存期（p <0.0001）密切相关。我们还发现CD8 + T细胞和DC的uPAR + EV含量较低与存活率较高之间存在统计学上的显着相关性。我们的结果表明，在无反应者中较高水平的肿瘤来源，DC来源和CD8 + T细胞来源的uPAR + EV可能代表了对检查点抑制剂免疫治疗的固有抗性的新生物标记。此外，uPAR + EV代表了未来治疗方法的新潜在目标。

5. Separation, characterization, and standardization of extracellular vesicles for drug delivery applications.

用于药物递送的细胞外囊泡的分离，表征和标准化。

[Adv Drug Deliv Rev] IF=13.3 PMID：33964356

摘要：细胞外囊泡（EVs）是从活细胞分泌的膜状纳米囊泡，在细胞间通讯中发挥功能，并可能具有内在的治疗活性。由于其稳定性，低免疫原性以及与受体细胞的固有相互作用，因此，细胞外囊泡作为药物输送工具也具有广阔的前景。实际上，它们已经在临床前研究中用于递送核酸，蛋白质和小分子。此外，基于细胞外囊泡的药物已进入针对癌症或神经退行性疾病的早期临床试验。尽管它们作为传递载体具有吸引力，但是基于细胞外囊泡的药物传递进展受到样本类型和方法异质性以及持续缺乏标准化，验证和全面报告的阻碍。这篇综述重点介绍了细胞外囊泡在药物输送中的具体要求，并描述了最相关的分离和表征方法。尽管存在与药效学，药代动力学和潜在脱靶效应有关的不确定性，但仍可以通过在高度标准化的环境中通过符合GMP的工作流程来实现临床级的高效EV药物。

6. The AIM2 and NLRP3 inflammasomestrigger IL-1-mediated antitumor effects during radiation.

AIM2和NLRP3炎性小体在放射期间触发IL-1介导的抗肿瘤作用。

[Sci Immunol] IF=13.44 PMID：33963060

摘要：炎性体促进包括癌症在内的与炎症相关的疾病，并导致辐射引起的组织损伤。但是，炎症小体在辐射诱导的抗肿瘤作用中的作用尚不清楚。我们观察到，与野生型（WT）小鼠相比，在Casp1-/-小鼠中移植的肿瘤对放射治疗具有抵抗力。为了确定炎性体途径中的哪个分子促成这种抗药性，我们研究了辐射在几种炎性体缺陷型小鼠中的抗肿瘤作用。与WT小鼠一样，在Aim2-/-或Nlrp3-/-小鼠中生长的肿瘤仍然对放射线敏感，而Aim2-/-Nlrp3-/-小鼠则显示出放射抗性。从机制上讲，来自被照射肿瘤的细胞外囊泡（EVs）和不含EV的上清液可激活巨噬细胞中的Aim2和Nlrp3炎性小体，从而导致白介素1β（IL-1β）的产生。 IL-1β治疗有助于克服Casp1-/-和Aim2-/-Nlrp3-/-小鼠体内生长的肿瘤的放射抗性。树突状细胞（DC）中的IL-1信号传导通过增强DC的交叉启动活性来促进辐射诱导的抗肿瘤免疫力。总体而言，我们证明了辐射诱导的AIM2和NLRP3炎性小体的激活通过触发DC中的IL-1信号传导，从而诱导了辐射的一些抗肿瘤作用，从而导致它们的激活和交叉引发。

7. Harnessing the therapeutic potential ofextracellular vesicles for cancer treatment.

利用细胞外囊泡的治疗潜力来治疗癌症。

[Semin Cancer Biol] IF=11.09 PMID：33962020

摘要：癌症的治疗策略包括手术，放射疗法，化学疗法，靶向疗法和免疫疗法。然而，由于癌症环境的复杂性，目前的癌症治疗仍然面临诸如术后残留，术后复发，放化疗耐药性和缺乏高特异性药物等挑战。细胞外囊泡（EVs）是从细胞分泌的脂质包裹的膜囊泡，可在细胞之间传达重要信息，并涉及肿瘤发生和转移的功能。细胞外囊泡的成分和功能的研究可能会为癌症治疗方法开辟前所未有的，有希望的途径。这篇评论为细胞外囊泡领域的研究人员和临床医生带来了新的观点，强调了基础研究与正在进行的临床试验之间的联系。总而言之，我们的综述总结了细胞外囊泡在癌症治疗中的作用，从机理到癌症治疗的应用，不一而足。特别是，它着眼于临床相关性，专注于其治疗潜力。

8. Three-Dimensional Human Liver-ChipEmulating Premetastatic Niche Formation by Breast Cancer-Derived ExtracellularVesicles.

三维人类肝脏芯片模拟乳腺癌衍生的细胞外囊泡促进转移前的生态位形成。

[ACS Nano] IF=14.588 PMID：32880442

摘要：肝脏是乳腺癌转移的最常见部位之一，并具有很高的致死率。尽管已经认识到肿瘤细胞及其转移部位微环境之间的相互作用是肿瘤进展的关键调节因子，但其潜在机制尚未完全阐明。在这里，我们描述了三维（3D）微流控人肝芯片（肝脏芯片），该芯片模拟转移前利基的形成，以研究乳腺癌衍生的细胞外囊泡（EVs）在肝转移中的作用。我们证明乳腺癌衍生的细胞外囊泡激活肝芯片中的肝窦内皮细胞（LSECs），诱导内皮向间质的过渡和血管屏障的破坏。此外，我们发现乳腺癌衍生的细胞外囊泡中的转化生长因子β1（TGFβ1）在LSECs上调了纤连蛋白（一种粘附性细胞外基质蛋白），从而促进了乳腺癌细胞与肝微环境的粘附。此外，我们观察到，从三阴性乳腺癌（TNBC）肝转移患者中分离出的EV比从健康供体或非转移性TNBC患者中分离出的EV具有更高的TGFβ1水平，并诱导更多乳腺癌细胞粘附于3D人肝芯片。这些发现提供了对乳腺癌衍生细胞外囊泡引导肝脏继发转移的机制的更好理解。此外，本研究中描述的3D人肝芯片为研究肝脏继发转移的潜在机制和可能的治疗策略提供了一个平台。

9. The interferon-stimulated exosomalhACE2 potently inhibits SARS-CoV-2 replication through competitively blockingthe virus entry.

干扰素刺激的外泌体hACE2通过竞争性阻断病毒进入而有效抑制SARS-CoV-2复制。

[Signal Transduct Target Ther] IF=13.493 PMID：33980808

摘要：自2019年冠状病毒病（COVID-19）爆发以来，它已成为全球性大流行病。病因性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的刺突（S）蛋白特异性识别人血管紧张素转换酶2（hACE2）作为其受体，该受体最近被鉴定为干扰素（IFN）刺激的基因。在这里，我们发现hACE2存在于由不同细胞类型释放的外泌体表面，并且通过IFNα/β处理增加了外泌体hACE2的表达。特别地，外外泌体hACE2可以特异性地阻断SARS-CoV-2的细胞进入，随后在体外和离体中抑制SARS-CoV-2的复制。我们的发现表明，IFN能够上调外泌体上的病毒受体，从而竞争性地阻断病毒的进入，展现出潜在的抗病毒策略。

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