【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 573 产时体温异常孕妇中组织学绒毛膜羊膜炎的相关因素及产后母婴感染风险分析
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》
2021年3月 第37卷 第3期
作者姓名：葛瀛洲，张晨，刘欣梅，黄荷凤
通讯作者：黄荷凤
作者单位：上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海胚胎源性疾病重点实验室
基金项目：国家重点研发计划（2017YFC1001300）；国家自然科学基金（81661128010）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2019-I2M-5-064）；申康三年行动计划（16CR3003A）
体温升高是分娩过程中的常见现象，可由感染性因素及非感染性因素（如脱水、硬膜外麻醉、环境温度升高等）引起［1-2］。目前，国际上大多数研究将体温≥38℃作为产时发热的诊断标准。然而，由于胎儿或子宫内温度比孕妇口腔温度高0.2～0.9℃［3-4］，故在临床实践中，分娩期间体温持续超过37.5℃即可被视为体温异常，同样需要引起产科医生高度警惕。
绒毛膜羊膜炎，也称为羊膜腔感染，是胎盘绒毛膜和羊膜部位的急性炎症反应，通常与病原微生物的入侵相关［5-6］，也是导致分娩过程中的体温异常的主要原因之一。根据诊断标准的不同，绒毛膜羊膜炎可分为临床绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCA）和组织学绒毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCA）。根据美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）的最新意见［7］，当单次测量孕妇口腔温度超过39.0℃，或体温在38.0～38.9℃之间，合并以下至少一项临床表现：胎心增快、阴道脓性分泌物或孕妇白细胞（WBC）计数升高（≥15×109/L），即可被诊断为CCA。HCA又称为亚临床绒毛膜羊膜炎，是判断羊膜腔感染的金标准，其诊断完全基于产后胎盘病理学检查［7］。HCA在早产中的发生率为40%～70％，在足月分娩中的发生率为1%～13％［6，8］。已有研究发现，在产时体温异常的孕妇中，HCA的存在可引起母婴结局的进一步恶化，导致新生儿早发型败血症等疾病的发生率增加［5］，故临床医生需对合并HCA的体温异常孕妇进行更为积极的产程干预，以改善妊娠结局，并加强对其新生儿的抗感染治疗。但由于HCA仅能在产后确诊，且通常不伴有明显的临床症状，因此难以在产前判断其存在。目前，也尚未在产时体温异常人群中找到预测HCA的满意指标，因此，我们设计了此项回顾性病例对照研究，希望在产时体温异常的孕妇中探究与HCA相关的临床特征及实验室指标，以及HCA的存在对产后母婴感染性疾病的影响，从而更科学地指导此类孕妇及其新生儿的临床治疗。
1 资料与方法
1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。通过Kolmogorov-Smirnov检验评估连续性变量的正态分布情况，符合正态分布者表示为均数±标准差，并采用t检验进行比较；非正态分布变量表示为中位数（四分位数），并采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量采用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较分析。对于在两组间存在显著性差异的实验室检查指标，通过绘制受试者工作特征（receptor operating characteristic，ROC）曲线获取其最佳临界点，将其转换为分类变量处理。单变量分析中存在显著性差异的因素被进一步纳入多变量logistic回归分析（Enter法），并校正相应混杂因素，计算校正后的比值比（odds ratio，OR）及相应95%置信区间（confidence interval，CI）。最后，在校正混杂因素的情况下使用logistic回归分析HCA对产后母婴感染风险的影响。P＜0.05提示差异有统计学意义。
2 结果
3 讨论
大量研究表明，HCA会导致孕妇及新生儿短期和长期并发症的风险增加［11-13］，甚至会进一步恶化存在产时体温异常孕妇的母婴结局。然而，由于在大多数情况下缺乏明显临床表现，在不借助胎盘病理的情况下，很难在产前评估HCA的存在。因此，我们通过本病例对照研究，探究产时体温异常孕妇中与HCA相关的临床特征及实验室检查，从而为临床上更合理地治疗此类患者提供理论依据。本研究发现，GDM、PROM、胎膜破裂持续时间≥24h、产程中最高体温≥38℃、解脲支原体感染以及CRP≥12mg/L与产时体温异常孕妇中HCA的存在密切相关。此外，在排除CCA病例的情况下，HCA同样会导致产时体温异常女性产褥感染、新生儿败血症风险增高。
目前，仅在一项针对子痫前期人群的研究发现，合并GDM会增加HCA的风险［14］，本研究再次证实GDM与HCA的相关性。GDM是最常见的妊娠并发症之一，其特征不仅包括糖耐量降低和胰岛素抵抗受损，而且还包括慢性低度全身性炎症［15］。因此，GDM患者的胎盘往往具有更多的炎性细胞浸润，表现出慢性低度炎症反应状态［15-16］。同时，有研究发现，GDM患者的阴道微生物组成发生变化［17］。阴道菌群的这种变化会导致其抗感染能力下降，使阴道感染的风险增加约1倍［18］，这无疑会增加羊膜内感染的风险。这个结论也与我们在研究中观察到的HCA患者呈现更高的阴道分泌培养阳性率一致。基于以上机制，GDM可能会导致HCA风险增加。
胎膜的完整性对于保护胎儿免受感染至关重要。在胎膜破裂后，羊水的抗感染作用随其体积的减小而降低，同时，阴道微生物的上行性感染也会增加绒毛膜羊膜炎的发生风险。既往的研究主要探究了PROM、胎膜破裂持续时间和HCA之间的关联［19-22］。但是，AROM引起的胎膜破裂同样会破坏胎膜的完整性。因此，本研究不仅关注从胎膜破裂到分娩的间隔时间，还关注胎膜破裂的具体原因（PROM或AROM），研究发现，PROM及胎膜破裂持续时间≥24 h是HCA的危险因素，这与既往的结果一致［20，22］，而AROM不会增加HCA的风险。AROM是一种通过人为方式撕破羊膜，以观察羊水性状或加速产程进展的医疗操作，这一操作需要在严格消毒后进行。大多数研究均未发现AROM与HCA的相关性，目前，仅1项在GBS阳性孕妇中开展的研究发现AROM是HCA的危险因素［23］，这提示只有在阴道中存在致病微生物的情况下，胎膜完整性的破坏才会导致HCA的发生。而PROM的发生本身就与阴道内致病微生物的存在相关，故而其与HCA的相关性被广泛证明。
此外，选择适宜种类的抗生素对于预防母婴感染至关重要。本研究发现，患有HCA的女性在阴道分泌物培养中解脲支原体的阳性率明显高于对照组，提示这种微生物与HCA密切相关。这与既往对绒毛膜羊膜炎致病菌的研究结果一致［11，21］。因此，对于高度怀疑存在HCA的孕妇，预防性使用覆盖解脲支原体的抗生素对于降低HCA发生率和改善妊娠结局可能具有重要意义。现有临床指南推荐联合使用氨苄西林和庆大霉素治疗绒毛膜羊膜炎［7］，但这2种抗生素均不能有效覆盖解脲支原体［11，24］。同时，解脲支原体对目前产科常用于预防感染的头孢呋辛及克林霉素的耐药率也较高。近年来，阿奇霉素已在围产期得到越来越多的应用。已有研究证实，静脉注射阿奇霉素可在灵长类动物中有效消除支原体引起的羊膜内感染，并改善早产等妊娠结局［25-26］。因此，对于存在HCA相关因素的产时体温异常女性，静脉使用阿奇霉素可能是有效的，但这仍需后续临床试验证实。
据我们所知，本研究首次在产时体温异常孕妇中探究HCA的相关因素，其研究结果可为临床工作中更合理地处理产时体温≥37.5℃的情况提供科学依据。同时，既往有关HCA危险因素的研究多在早产人群中开展，而本研究纳入所有分娩孕周大于28周的孕妇，其结果具有更强的普适性。同时，本研究也存在一些不足，回顾性研究设计可能会限制结果的解释，并难以确定其与HCA的因果关系。为了解决这些问题，将来可能需要设计一个大样本、前瞻性的队列研究来明确这些因素对HCA的预测价值。
综上所述，在产时体温异常的孕妇中，GDM、PROM、胎膜破裂持续时间≥24 h、产程中最高体温≥38℃、解脲支原体感染、CRP≥12mg/L等因素均与HCA的存在密切相关，且存在上述因素的数量越多，该孕妇合并HCA的可能性越大。同时，HCA会导致产褥感染及新生儿败血症的风险增高。因此，对于此类孕妇，需要更积极的干预产程进展，及时终止妊娠，并在产后加强对其及新生儿的预防性抗感染治疗。此外，在高度怀疑HCA的孕妇中预防性使用覆盖解脲支原体的抗生素，可能对改善母婴结局有利。