Nature Metabolism 四月刊精选

五一过后，天气渐热

又到了春困的时候

困到人仰猫翻

来，一起看看新一期Nature Metabolism

优秀的研究总是那么提神醒脑

如何把黑猫拍清楚

是一大难题

有怪物！

猜猜是正面还是背面？

看到眼睛了，原来是正面

虽然如何拍清楚黑猫的问题没解决

但科学家们至少把产热脂肪的来历

了解的更清楚了

本期Nature Metabolism发表了两篇最新研究

分别解析了血管周围产热脂肪

和血管平滑肌来源产热脂肪的

谱系来源和表面marker

使得产热脂肪家族画像变得更为清晰

随着出游日期临近

说好出游的小伙伴因为各种原因

越变越少

孤独寂寞冷

但脂肪组织的小伙伴---炎症细胞

在肥胖中可从不失约

总是火速前来

来了！来了！

给肥胖造成的代谢紊乱继续添乱

本期Nature Metabolism揭示了肥胖中

来自炎症细胞的IL-17A

如何通过脂肪细胞IL-17A通路

推动代谢紊乱

为抵抗肥胖提供了全新策略

骑着坐骑，风光巡视的猫猫

遇到了拦路虎

不清楚药物的作用机制

对于安全用药和透彻了解药物性质

也是很大的拦路虎

秋水仙素长久以来被广泛应用于临床抗炎

但其抗炎机制仍不甚清楚

本期Nature Metabolism发现

秋水仙素通过间接机制

抑制肝细胞分泌的促炎肝脏因子

从而抑制髓系细胞中的炎症信号

Nature  Metabolism

1、血管周围产热脂肪组织的谱系界定

曝光！！PVAT隐藏的产热特性

中文摘要

棕色脂肪组织可以消耗大量能量，因此增加其大小或增强其活性对代谢疾病的治疗极具潜力。在人体中，发现大量的棕色脂肪细胞积累存在于紧靠大血管的位置，被称为血管周围脂肪组织（PVAT）。然而，对于PVAT的细胞起源仍知之甚少。本文明确了小鼠和人类血管周围脂肪祖细胞的细胞身份。在小鼠中，胸腔PVAT源自成纤维细胞谱系，包括祖细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg-)和前脂肪细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg+)，其转录谱类似白色脂肪组织中的相应细胞类型。有趣的是，成年动物的主动脉外膜含有一群成脂平滑肌细胞(Myh11+、Pdgfra-和Pparg+)对血管周围脂肪细胞形成有贡献。同样地，单核RNA测序显示，人类PVAT中也包含可能是成纤维细胞和平滑肌样脂肪祖细胞的类群。总之，这些研究界定了产热PVAT的特异祖细胞群，为发展增强棕色脂肪活性的策略提供了基础。

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多种多样的产热脂肪

脂肪组织不仅是一个被动的能量储存库，还是一个活跃的代谢器官。棕色和米色脂肪虽然所处部位不同，发育来源不同但细胞形态特征相似，行使相同的产热功能，并在能量消耗方面有相同的潜力故并称为产热性脂肪组织。脂肪组织也是一种细胞异质性的内分泌器官，其主要成分是成熟脂肪细胞，起源于脂肪干细胞和祖细胞（ASPCs）。有关ASPC的研究进展、细胞亚群结构、层次结构、各脂肪库独特性质、功能和调控机制等方面的详细综述请关注“走向共识：哺乳动物脂肪干细胞和祖细胞的异质性” 代谢典藏系列文章。

ASPC(Cd34+、Cd29+和Pdgfra+)至少包括三个亚群: 脂肪干细胞（Pdgfra+, Pdgfrβ+, DPP4+, CD55+, Ly6a+），前体脂肪细胞（Pdgfra+, ICAM1+, VAP-1+），脂肪生成调节因子（CD142+）。在内脏脂肪中，脂肪干细胞的一个亚群被称为纤维炎性祖细胞 (Pdgfrβ+ ，Ly6c+)，具有促炎和抑制成脂分化的表型。本文鉴定了血管周围脂肪组织PVAT，发现其源自成纤维细胞谱系，包括祖细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg-)、前脂肪细胞(Pdgfra+、Ly6a+和Pparg+)和成脂平滑肌细胞(Myh11+、Pdgfra-和Pparg+)。关于产热脂肪的生成、前体和发育过程以及产热机制的详细内容请回顾“产热脂肪：超越你想象”代谢典藏系列文章。

参考文献

[1]Cohen P, Spiegelman BM. Brown and Beige Fat: Molecular Parts of a Thermogenic Machine. Diabetes. 2015 Jul;64(7):2346-51.

[2]Kahn CR, Wang G, Lee KY. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019 Oct 1;129(10):3990-4000. [3]Sarjeant K, Stephens JM. Adipogenesis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Sep 1;4(9):a008417.

Defining the lineage of thermogenic perivascular adipose tissue

发表单位：Institute for Diabetes, Obesity & Metabolism, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

PI：Lucy Liaw & Patrick Seale 一作：Anthony R. Angueira

Abstract

Brown adipose tissue can expend large amounts of energy, and therefore increasing its size or activity is a promising therapeutic approach to combat metabolic disease. In humans, major deposits of brown fat cells are found intimately associated with large blood vessels, corresponding to perivascular adipose tissue (PVAT). However, the cellular origins of PVAT are poorly understood. Here, we determine the identity of perivascular adipocyte progenitors in mice and humans. In mice, thoracic PVAT develops from a fibroblastic lineage, consisting of progenitor cells (Pdgfra+, Ly6a+ and Pparg−) and preadipocytes (Pdgfra+, Ly6a+ and Pparg+), which share transcriptional similarity with analogous cell types in white adipose tissue. Interestingly, the aortic adventitia of adult animals contains a population of adipogenic smooth muscle cells (Myh11+, Pdgfra− and Pparg+) that contribute to perivascular adipocyte formation. Similarly, human PVAT contains presumptive fibroblastic and smooth muscle-like adipocyte progenitor cells, as revealed by single-nucleus RNA sequencing. Together, these studies define distinct populations of progenitor cells for thermogenic PVAT, providing a foundation for developing strategies to augment brown fat activity.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00380-0

2、血管平滑肌来源的Trpv1+祖细胞是冷诱导产热脂肪细胞的来源

隐藏在血管平滑肌中的小棉袄：Trpv1+祖细胞

中文摘要

棕色脂肪组织(BAT)和米色脂肪组织部分通过其体温调节功能参与能量消耗调控，这使得这些组织成为治疗肥胖和代谢紊乱的优势靶点。虽然长期冷刺激能够促进棕色脂肪细胞的从头募集，但冷刺激诱导的产热脂肪细胞的确切来源还不完全清楚。本文中，我们确认了Trpv1+(瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1，小编按：即辣椒素受体)阳性的血管平滑肌(VSM)细胞是之前未被界定的产热脂肪祖细胞。肩胛间棕色脂肪库的单细胞RNA测序分析显示，除了已知的表达Pdgfrα (血小板源性生长因子受体α)的间充质祖细胞外，还存在一群表达温度敏感的阳离子通道Trpv1的VSM来源的脂肪祖细胞(VSM-APC)。我们证实冷刺激可诱导Trpv1+ VSM-APC增殖，并促使其分化为具有高度产热能力的脂肪细胞。总之，这些发现展示了单细胞分辨率下的产热脂肪细胞微环境，并确定了棕色和米色脂肪细胞发育的新细胞来源。

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TRP家族及TRPV1

哺乳动物的TRP家族包括28个不同基因编码的产物，分为 TRPA、TRPC、TRPM、TRPM L、TRPP和TRPV 6个亚家族，主要负责化学、温度和机械性等感觉的传入。它们的蛋白结构基本类似：是一类具有6个跨膜区的膜蛋白，在跨膜的5或6区内，有一个附加的疏水片段为其核心区域，其包含对通道激活和离子选择的重要位点，N-端和C-端都在膜内；具有磷酸化/去磷酸化的残基和区域，这些残基和区域调节TRP的敏感性和膜插入。

TRPV亚家族目前有6个亚型被发现，即TRPV 1-6。TRPV 1-4为热敏感离子通道，而TRPV5、6为对钙离子具有高选择性的离子通道。TRPV1也被称为辣椒素受体，是研究最为广泛、最受关注的非选择性阳离子通道受体之一。

TRPV1主要有以下生物学特性：

1. TRPV1被激活时，引起钙、镁、钠等阳离子内流，但对钙离子和镁离子有相对选择特异性，能引起更多的钙镁离子内流，其数量是其他阳离子的5-10倍；TRPV1激活后使胞内阳离子浓度升高，引起相应的生理和病理变化。

2. 可以被多种理化因素激活；如辣椒素和其他香草类化合物（大麻素等）、H+(pH < 6.0 ) 、 机械和热刺激(如温度>43℃ )、乙醇、活性氧和硫化氢等；

3. 可被多种神经炎症介质和内源性炎症介质直接或间接激活；如前列腺素、脂质过氧化物、ATP、神经生长因子和降钙素基因相关肽等；

TRPV1参与体内多种生理和病理过程，包括炎症反应、血压调节、细胞凋亡和脂肪代谢等，此外有研究表明TRPV 1也参与肿瘤发生发展的过程。由于其广泛的生物学作用，TRPV1在药物研发领域是一个重要的靶点。

参考文献

 [1] 李魁君,李春刚,刘兴君. 辣椒素受体(TRPV1)的生物学作用及其作为药物靶点的研究进展 [J].沈阳药科大学学报, 2011,28(11):917-927. 

[2] Bevan, S., Quallo, T. & Andersson, D. A. Trpv1. Handb Exp Pharmacol 222, 207-245,

Vascular smooth muscle-derived Trpv1+ progenitors are a source of cold-induced thermogenic adipocytes

发表单位：Section on Integrative Physiology and Metabolism, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School

PI：Yu-Hua T seng 一作：Farnaz Shamsi

Abstract

Brown adipose tissue (BAT) and beige fat function in energy expenditure in part due to their role in thermoregulation, making these tissues attractive targets for treating obesity and metabolic disorders. While prolonged cold exposure promotes de novo recruitment of brown adipocytes, the exact sources of cold-induced thermogenic adipocytes are not completely understood. Here, we identify transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (Trpv1)+ vascular smooth muscle (VSM) cells as previously unidentified thermogenic adipocyte progenitors. Single-cell RNA sequencing analysis of interscapular brown adipose depots reveals, in addition to the previously known platelet-derived growth factor receptor (Pdgfr)α-expressing mesenchymal progenitors, a population of VSM-derived adipocyte progenitor cells (VSM-APC) expressing the temperature-sensitive cation channel Trpv1. We demonstrate that cold exposure induces the proliferation of Trpv1+ VSM-APCs and enhances their differentiation to highly thermogenic adipocytes. Together, these findings illustrate the landscape of the thermogenic adipose niche at single-cell resolution and identify a new cellular origin for the development of brown and beige adipocytes.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846638/

3、抑制脂肪细胞中IL-17A轴能够抑制小鼠饮食诱导的肥胖和代谢紊乱

IL-17A在你长胖路上“推波助澜”

中文摘要

营养过剩会导致肥胖，这一全球性的健康问题至今缺乏有效治疗方法。轻度炎症是肥胖症的特征之一，其通过未知的机制使机体更易患代谢综合征。本文我们证明了通过地高辛抑制RORγt介导的IL-17A产生或全身敲除IL-17受体A（Il17ra）来抑制IL-17A信号轴，能够促进脂肪组织棕色化，提高产热和能量消耗，进而抑制小鼠饮食诱导的肥胖（DIO）和代谢紊乱。脂肪组织特异性敲除Il17ra能够在小鼠中完全防止DIO和代谢功能障碍。响应DIO产生的IL-17A在脂肪细胞中以CDK5依赖性方式诱导PPARγ在Ser273位点的磷酸化，从而改变糖尿病和肥胖相关基因的表达，并与重度肥胖个体的白色脂肪组织中IL-17A信号通路相关联。本研究揭示了IL-17A在脂肪细胞中全新的生物学作用，它能够直接致病性地重编程脂肪细胞，进而导致DIO和代谢综合征的发生。因此，靶向IL-17A轴可能是一种有效的抗肥胖策略。

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IL-17A与肥胖

脂肪组织除了脂质储存外，还能够产生多种促炎细胞因子，包括IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10和IL-18。其中， IL-6对于CD4+ T细胞向辅助性T淋巴细胞系（Th17）的分化是至关重要的。

IL-17A是人体中重要的促炎细胞因子，主要由Th17分泌，在机体抵御胞外病原体入侵的早期免疫反应中发挥重要作用。近年来的研究表明，IL-17在脂肪组织和炎症反应之间有着重要联系。例如，研究发现在DIO小鼠中有较多的Th17细胞，能够产出更多的IL-17，进而导致慢性炎症的发生。本文通过抑制IL-17A表达或脂肪特异性敲除IL-17A，揭示了IL-17A通过磷酸化PPARγ Ser273位点，从而改变糖尿病和肥胖基因的表达的作用，为治疗肥胖提供了新的可能。

身份特别的PPARγ Ser273

人类的PPARγ含有479 个氨基酸残基，其中非配体依赖的N端是非配体依赖的转录活化区，对靶基因的表达起调节作用。当该结构域的Ser273残基被有丝裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK）磷酸化后，PPARγ与配体的结合会受到抑制，PPARγ与靶基因启动子区的结合能力降低，对靶基因表达调控水平下降。除MAPK外，细胞周期蛋白依赖蛋白激酶5（cyclindependent kinase 5，CDK5）也能使Ser273发生磷酸化，且与脂肪细胞分化有关。研究发现，高热量饲喂的肥胖小鼠脂肪细胞中，CDK5含量较高，CDK5能够使PPARγ的ser273磷酸化，使胰岛素敏感的脂联素等表达减少。可见，CDK5在PPARγ调控脂肪形成中起到重要作用。

参考文献

[1] Harrington LE,Nat Immunol. 2005 Nov;6(11):1123-1132.

[2] Winer S, Eur J Immunol. 2009 Sep;39(9):2629-2635. 

[3] Choi JH,Nature. 2010 Jul 22;466(7305):451-456.

Inhibition of the IL-17A axis in adipocytes suppresses diet-induced obesity and metabolic disorders in mice

发表单位：Molecular Oncology Programme, Growth Factors, Nutrients and Cancer Group, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

PI： Nabil Djouder，一作：Ana Teijeiro

Abstract

Overnutrition causes obesity, a global health problem without any effective therapy. Obesity is characterized by low-grade inflammation, which predisposes individuals to metabolic syndrome via unknown mechanisms. Here, we demonstrate that abolishing the interleukin-17A (IL-17A) axis in mice by inhibition of RORγt-mediated IL-17A production by digoxin, or by ubiquitous deletion of IL-17 receptor A (Il17ra), suppresses diet-induced obesity (DIO) and metabolic disorders, and promotes adipose-tissue browning, thermogenesis and energy expenditure. Genetic ablation of Il17ra specifically in adipocytes is sufficient to completely prevent DIO and metabolic dysfunction in mice. IL-17A produced in response to DIO induces PPARγ phosphorylation at Ser273 in adipocytes in a CDK5-dependent manner, thereby modifying expression of diabetogenic and obesity genes, which correlates with IL-17A signalling in white adipose tissues of individuals with morbid obesity. These findings reveal an unanticipated role for IL-17A in adipocyte biology, in which its direct action pathogenically reprograms adipocytes, promoting DIO and metabolic syndrome. Targeting the IL-17A axis could be an efficient antiobesity strategy.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00371-1

4、秋水仙碱特异性作用于肝脏，诱导抑制髓系细胞激活的肝脏因子

秋水仙素协同NRF2和GDF15保护你的“小心肝”

中文摘要

秋水仙碱作为一种传统药物已有数千年历史，至今仍被广泛用于治疗炎症和其他疾病.秋水仙碱能够结合微管蛋白并解聚微管，但目前这一机制如何阻止髓系细胞被招募到炎症组织尚不清楚。本文中我们发现秋水仙碱通过一种间接的机制，作用于肝脏因子的释放，从而抑制髓系细胞活化。我们发现，安全剂量的秋水仙碱特异性解聚肝细胞中的微管，但对血液循环中的髓系细胞的微管不起作用。在机制上，秋水仙碱激活肝细胞中的Nrf2，促进包括生长分化因子15（GDF15）的抗炎肝脏因子的分泌。NRF2和GDF15是秋水仙碱在体内发挥抗炎作用所必须的。秋水仙碱处理小鼠的血浆通过正向调控SHP-1 (PTPN6)磷酸酶，以GDF15依赖的方式抑制骨髓细胞中的炎症信号，但秋水仙碱诱导的GDF15及其受体的确切分子特征有待进一步描述。我们的研究表明，秋水仙碱的有效性和安全性取决于其对肝细胞的选择性作用，并揭示了一个新的肝-骨髓细胞通信轴。血浆GDF15水平和骨髓细胞SHP-1活性可能成为秋水仙碱药效的生物标志物。

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Nrf2

核因子E2相关因子2（Nuclear Factor Erythroid-2 Related Factor 2，Nrf2）是CNC转录因子家族成员，是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE（antioxidant response element）相互作用，调节抗氧化蛋白的表达。

Nrf2-Keap1通路是保护细胞免受氧化应激的关键细胞防御机制。Nfr2是细胞保护性酶，抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的关键转录因子，它的作用是可以中和活性氧和恢复细胞氧化还原平衡。Keap1是Cullin 3 (Cul3)泛素连接酶的底物结合蛋白。在正常条件下，可以促进Nrf2在26S蛋白酶体中的泛素化和降解，维持其处于低水平。

当活性氧诱导时，Nrf2通过典型和非典型机制被激活以保护细胞免受氧化应激。在典型途径中，通过修饰Keap1的半胱氨酸残基导致Keap1/ cul3介导的Nrf2降解途径被阻断，使得Nrf2从Keap1诱导的泛素化中逃逸并激活Nrf2依赖的细胞保护基因。Nrf2的激活也可以通过一些内源性蛋白如p62和p21来实现，作为一种非典型的方式来干扰Nrf2 - keap1的相互作用。p62的KIR结构域竞争性地结合到Keap1的Kelch结构域（与Nrf2结合位点相同）导致Nrf2 - Keap1复合物的解离和Nrf2的激活，从而诱导ARE基因（如PPAR、NqO1、MRP2、Gstm3、Gclc等）的表达。Nrf2表达的增加也导致SQSTM1基因的转录激活，进而增加p62的积累。p62积累与Nrf2的激活之间构成正相关的前馈回路。

在本研究中发现秋水仙碱处理3和6小时后，小鼠肝脏中Keap1水平下降，Nrf2水平上升。秋水仙碱使得p62的磷酸化水平提高，进而提高了p62与keap1的亲和力，并且lc3被激活，从而激活了SQSTM1/p62依赖的选择性自噬导致Keap1的降解，进而诱导nrf2的激活。

GDF-15

生长/分化因子-15 (Growth/differentiation factor-15, GDF-15)，又称巨噬细胞抑制因子-1，是TGF-β超家族的分支成员。虽然GDF-15在人类大多数体细胞组织中几乎检测不到生理表达，但在胎盘中丰富。

GDF15包含7个保守的半胱氨酸残基，作为一种应激诱导细胞因子，可受多种炎症或应激相关蛋白(如白细胞介素(IL)-1ß、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素-2和巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)-1)上调调控，具有复杂的组织特异性的调控作用。除此之外GDF15可以通过与脑干限制性受体GFRAL结合调节摄食和能量稳态，并且研究人员报道二甲双胍可以通过激活转录因子 ATF4 和 DDIT3 来调节 GDF15 的表达，敲除GDF-15后二甲双胍作用丧失，直接证明 GDF15 在二甲双胍对二型糖尿病的治疗作用起关键作用。

GDF-15经常在应激条件下被诱导表达，维持细胞和组织稳态。GDF-15水平的升高大多与病理条件有关，包括炎症、心肌缺血，特别是癌症。因此，GDF-15作为疾病预后的生物标志物得到了广泛的研究。

本篇报道了秋水仙碱通过Nrf2来诱导gdf15的表达，可以降低中性粒细胞的浸润。含有肝细胞因子GDF-15的血浆也可以抑制PMA诱导的中性粒细胞和骨髓巨噬细胞黏附和IL-1β前体的产生，证明GDF15是骨髓细胞抗炎作用所必需的。

作为一个月内四次登上顶级期刊的炙手可热的明星蛋白，GDF15将会有更多在代谢方面的作用被陆续报道，让我们拭目以待吧。

参考文献

[1] Chen Y, J Med Chem. 2020 Sep 24;63(18):10135-10157. 

[2] Wischhusen J,  Front Immunol. 2020 May 19;11:951. 

Colchicine acts selectively in the liver to induce hepatokines that inhibit myeloid cell activation

发表单位：Department of Systems Biology, Blavatnik Institute, Harvard Medical School

PI： Timothy J. Mitchison，一作：Jui-Hsia Weng

Abstract

Colchicine binds tubulin and depolymerizes microtubules, but it remains unclear how this mechanism blocks myeloid cell recruitment to inflamed tissues. Here we show that colchicine inhibits myeloid cell activation via an indirect mechanism involving the release of hepatokines. We find that a safe dose of colchicine depolymerizes microtubules selectively in hepatocytes but not in circulating myeloid cells. Mechanistically, colchicine triggers Nrf2 activation in hepatocytes, leading to secretion of anti-inflammatory hepatokines, including growth differentiation factor 15 (GDF15). Nrf2 and GDF15 are required for the anti-inflammatory action of colchicine in vivo. Plasma from colchicine-treated mice inhibits inflammatory signalling in myeloid cells in a GDF15-dependent manner, by positive regulation of SHP-1 (PTPN6) phosphatase, although the precise molecular identities of colchicine-induced GDF15 and its receptor require further characterization. Our work shows that the efficacy and safety of colchicine depend on its selective action on hepatocytes, and reveals a new axis of liver–myeloid cell communication. Plasma GDF15 levels and myeloid cell SHP-1 activity may be useful pharmacodynamic biomarkers of colchicine action.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33846641/

φ(≧ω≦*)♪