肾脏的主要功能为过滤体内血液中的毒素和杂质，让这些有害物质随着尿液排出体外。因此，许多慢性病患者长期服用经肾代谢的药物时，可能会引发肾损伤甚至肾衰竭。
但无慢性疾病，使用合格药品、正常剂量，仅一针，却导致急性肾衰？这是怎么回事？
患者，女，67岁，71kg。6月2日在外院因骨质疏松予唑来膦酸注射剂５mg，溶于0.9％氯化钠注射液250ml，静脉滴注持续1h。6月3日凌晨患者出现颈部红色皮疹伴瘙痒，考虑为唑来膦酸过敏。予地塞米松磷酸钠5mg静推、葡萄糖酸钙1g静滴、依巴斯汀片10mg口服，患者皮疹及瘙痒的症状逐渐缓解。6月4日，患者出现少尿（＜400ml/d），且颜面部及双下肢浮肿。6月6日，复查肝肾功能提示：血浆白蛋白（ALB）24.5g/Ｌ、血肌酐（SCr）154.1μmol/Ｌ、血尿酸（UA）498.5μmol/Ｌ、尿蛋白（＋＋＋＋）、尿微量白蛋白（AL-BU）＞330ｍg/Ｌ。调整治疗方案，予20％人血白蛋白等对症处理。6月13日，患者转入外院肾内科进一步诊治，当日起予甲基强的松龙200mg qd静滴，以及利尿、降压、抗凝等治疗。6月15日，患者仍有明显浮肿，故行右颈内静脉临时导管置管术，术后行血液透析3次超滤脱水。入院后，实验室指标示：ALB23.7g/L、SCr342μmol/Ｌ、UA337.1μmol/Ｌ、甲状旁腺激素（PTH）115.9pg/ml、24h尿蛋白定量为6.06g/（400ml）。治疗上，予甲泼尼龙片8mg qd口服以及利尿、降压、补钾、改善肾脏微循环等处理，并继续行一周３次血液透析。6月23日，患者行肾穿刺活检术，术后病理诊断为膜性肾病伴急性肾小管损伤。6月28日，甲泼尼龙片剂量增至32mg qd口服。7月5日，患者尿量增至1000ml/ｄ；7月8日尿量达到1800ml/ｄ，SCr降至160μmol/Ｌ；7月９日停止血液透析，拔除颈内深静脉置管，患者出院。7月21日，患者门诊随访，尿蛋白（＋），SCr82μmol/Ｌ，UA188.5μmol/Ｌ，肾功能已恢复正常。唑来膦酸是美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性骨病、恶性肿瘤相关的高钙血症、多发性骨髓瘤等病治疗药物。此外，小剂量唑来膦酸也被推荐用于治疗骨质疏松，每年仅需用药1次。然而，肾功能损伤是这类药物较为严重的不良反应之一，FDA于2011年9月发布的安全公告指出唑来膦酸存在导致肾衰竭的风险。唑来膦酸引起的急性肾损伤在临床并不少见，即使在指南推荐的标准剂量和用法下，少数患者仍会出现急性肾小管坏死，国内也有报道唑来膦酸引起急性肾衰竭最终导致死亡的病例，故需引起临床的重视。发热、疼痛、流感样症状是唑来膦酸最常出现的不良反应。这些不良反应通常不太严重，程度多为轻度至中度。发热时体温常保持在37.3~38.5℃，有全身或局部的肌肉与关节疼痛以及畏寒、乏力、头痛等症状。不良反应多在用药24h内发生且多数持续时间<3d。唑来膦酸给药后24h内，61％的药物迅速与骨结合、抑制破骨细胞活性；同时也抑制了甲状旁腺激素（PTH）刺激破骨细胞溶解骨质作用、继发甲状旁腺功能亢进，导致血钙水平降低，可能会引发头痛、肌肉酸痛、关节痛等轻度不良反应。唑来膦酸引起葡萄膜炎较罕见但却十分严重，国内外已有多篇病例报告。患者会出现眼痛、发红、畏光或视力模糊等症状，如不及时治疗可能会出现失明。非典型股骨骨折是指位于股骨小转子和股骨髁上的骨折，骨折在无明显外伤下发生，保守治疗骨折难以有效愈合，常需要进行髓内钉固定。使用唑来膦酸3年以上的患者，患非典型股骨骨折的概率较高。患者下颌骨坏死与唑来膦酸引起的破骨细胞功能抑制、骨血供减少及放线菌感染等机制有关。同时，用药期间拔牙、植入种植体或其他口腔疾患操作已被证实与本不良反应存在明显相关性。唑来膦酸主要由肾脏排泄，过快滴注会引起肾功能改变或急性肾功能损伤。应用唑来膦酸前仔细评估患者肾功能，保证患者肌酐清除率大于35mL/min。对肾功能不全患者减少剂量或更换药物，可减少肾功能损害的发生。水化治疗（指在应用某些特殊药物时给予大量的补液，目的是增加肾脏的血流量，减少有毒性的药物在肾脏内滞留和停留的时间）可使唑来膦酸的肾毒性降低，肾脏功能得到显著保护。但是，目前尚未有准确的水化标准。应用唑来膦酸前血钙水平较低患者，用药后不良反应发生率明显增加，同时可能出现四肢麻木、手足抽搐、呼吸困难等严重症状。因此在应用唑来膦酸前详细评估患者血钙水平，对于血钙较低的患者及时进行纠正，适当补充钙剂可起到减少不良反应的作用。活性维生素D及其类似物不仅可以促进钙的吸收，增加骨密度，增强肌力，还可以改善神经肌肉协调性，同时也可减少唑来膦酸引起的不良反应。因此应用唑来膦酸时，提倡联合应用钙剂＋活性维生素D及其类似物治疗。应用唑来膦酸治疗的患者应注意眼部不良反应发生风险，如果出现眼部症状，需立即报告并及时到眼科进行治疗。在应用唑来膦酸治疗期间，患者要尽量避免口腔手术，保持良好的口腔卫生，减少口腔内创口，预防口腔感染。这有助预防颌骨坏死的发生。骨质疏松患者应用唑来膦酸注射液前，先口服双膦酸钠片1-2个月，再静脉滴注唑来膦酸钠注射液，不良反应发热风险可减少23.1％；这样预处理可增强骨髓间充质干细胞的增殖和成骨、减少破骨细胞的数量、对抗骨质疏松有促进作用。唑来膦酸连续应用3~5年后，骨质疏松患者骨密度不再增加且出现下降趋势，但其他罕见不良反应如下颌骨坏死和非典型骨折的发生概率却明显增加。因此在2012年FDA建议低骨折风险患者在应用3年后可停用唑来膦酸，形成一个“药物假期”。但目前“药假”的时间及期间骨质疏松治疗尚存在分歧。对于双膦酸盐药物效果不佳患者建议停用唑来膦酸，考虑应用促进骨生成药如甲状旁腺激素类药物以降低不良反应的发生率。非甾体抗炎药治疗唑来膦酸引起的发热、疼痛、流感样症状。2017年骨质疏松症的诊断和治疗指南指出，具有明显症状且较难控制的患者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药治疗。唑来膦酸治疗出现发热症状后短时间应用非甾体抗炎药可以使发热患者体温降低0.5~1.5℃、无痛患者数量增加、中重度疼痛患者数量减少。选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂如塞来昔布等具有良好的抗炎、镇痛效果，同样可用来降低唑来膦酸引起的不良反应。糖皮质激素可促进抗炎介质及抑制炎症介质释放，因此骨质疏松诊疗指南推荐静脉推注小剂量地塞米松可有效缓解唑来膦酸引起的急性不良反应。且短时间、小剂量应用地塞米松对骨密度和骨形成无不良影响。但是单次小剂量预防性应用地塞米松不会影响首次应用唑来膦酸后急性期不良反应的发生率或严重程度。注射葡萄糖酸钙能使血钙迅速提升，短期内可纠正唑来膦酸致低钙血症引起的不良反应。对于唑来膦酸引起的非典型股骨骨折的患者应立即停用唑来膦酸，并应用如特立帕肽等促进骨形成药物的治疗。关于唑来膦酸，你有什么使用心得或临床经验吗？一起来评论区畅所欲言吧！参考文献：
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